Кілька крихітних молекулярних змін можуть пояснити, чому голі сліпакові щури живуть майже в десять разів довше, ніж подібні види.
Дослідники вважають, що ключем до вражаючої тривалості життя голого сліпака може бути невелика, але суттєва відмінність лише у чотирьох амінокислотах. Нещодавнє дослідження показало, що еволюційні зміни у ферменті cGAS, який є частиною вродженої імунної системи та розпізнає ДНК для запуску імунних реакцій, можуть забезпечувати цим тваринам унікальну здатність відновлювати генетичні пошкодження, пов’язані зі старінням. Натомість cGAS в інших видів, зокрема у мишей та людей, може навпаки перешкоджати відновленню ДНК.
Попри свій зморшкуватий і непоказний вигляд, голий сліпак (Heterocephalus glaber) є одним із найдовгоживучіших гризунів на планеті. Він живе майже 40 років — приблизно в десять разів довше, ніж інші ссавці подібного розміру. Цікаво, що їхній генетичний профіль ближчий до людського, ніж до мишачого, що робить цих тварин цінною моделлю для дослідження молекулярних механізмів довголіття. Одним із ключових чинників, пов’язаних із тривалістю життя, є стабільність геному організму.
Науковці лише починають розуміти, як голі сліпакові щури зберігають цілісність своєї ДНК, особливо завдяки унікальним системам репарації, які захищають клітини від руйнівного впливу часу.
Роль cGAS у репарації ДНК
Гомологічна рекомбінація (ГР) є одним із головних механізмів відновлення ДНК, а її порушення пов’язують із передчасним старінням. У людей і мишей сенсор ДНК cGAS (циклічна гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфатсинтаза) може пригнічувати репарацію за шляхом ГР, сприяючи розвитку раку та скорочуючи тривалість життя.
Юй Чен та його колеги дослідили, чи пригнічує cGAS репарацію у довгоживучих голих сліпаків. У результаті вони виявили, що чотири специфічні заміни амінокислот у cGAS зменшують убіквітинування та деградацію білка, дозволяючи йому зберігатися довше та на вищих рівнях після пошкодження ДНК. Це підвищення стабільності посилює взаємодію з ключовими факторами репарації, FANCI та RAD50, що прискорює процес гомологічної рекомбінації.
Молекулярна інженерія та довголіття
Коли cGAS пригнічувався у клітинах голого сліпака, відбувалося накопичення пошкоджень ДНК. Автори також показали, що плодові мушки, модифіковані для експресії людського cGAS із чотирма «сліпаковими» мутаціями, жили довше, ніж ті, які експресували звичайний людський варіант. Це свідчить, що специфічні еволюційні зміни в амінокислотах cGAS не лише покращують відновлення ДНК, а й можуть безпосередньо сприяти винятковому довголіттю виду.
«Висновки Чена та його колег описують неочікувану роль cGAS голого сліпака в ядрі клітини, яка впливає на тривалість життя», — пишуть Джон Мартінес та його співробітники у супровідній статті «Перспектива». «Потрібні подальші дослідження, щоб визначити, яку роль cGAS може відігравати в ядрах інших організмів — як коротко-, так і довгоживучих. Відповідь може виявитися набагато складнішою, ніж передбачалося раніше».