Блокування білка Мітч, який регулює контроль енергії, запобігає накопиченню жиру в клітинах людини. Близько десяти років тому нове покоління препаратів для схуднення обіцяло стрункіше та здоровіше майбутнє. Але був один нюанс: хоча ці ліки допомагали спалювати жир, вони також призводили до втрати м’язової маси.
Зараз вчені можуть бути на порозі прориву. Професор Атан Гросс з Інституту наук Вейцмана та його команда зробили несподіване відкриття, в результаті якого виявили білок у м’язових клітинах під назвою MTCH2, або скорочено «Мітч», який відіграє ключову роль у метаболізмі. Коли вони вимкнули ген Мітча у мишей, сталося щось дивовижне. Тварини не тільки стали стійкими до ожиріння, але і їхня витривалість різко зросла завдяки значному підвищенню метаболічної активності.
Спираючись на цей успіх, команда Гросса нещодавно просунула дослідження на новий рівень. У новому дослідженні, опублікованому в журналі The EMBO Journal, вони виявили, що вимкнення Мітча в клітинах людини також прискорює спалювання жирів і вуглеводів. Що ще цікавіше, це взагалі зупиняє утворення нових жирових клітин. У дослідженнях на мишах результати були такими ж вражаючими. Миші не просто уникали набору ваги. Вони навіть розвивали більше м’язових волокон, які, як відомо, споживають багато кисню та покращують витривалість.
Ці бажані зміни призвели до покращення результатів у стресових тестах та функції серця, але залишили дослідників перед загадкою: як придушення експресії одного білка «захищає» організм від ожиріння та водночас покращує м’язову витривалість? Пошук відповіді привів їх до енергетичних станцій клітини – крихітних органел мітохондрій, відповідальних за вироблення енергії та керування клітинним метаболізмом.
Роль мітохондрій у метаболізмі
Ми можемо багато дізнатися про мітохондрії, просто спостерігаючи за їхньою формою та розподілом у клітині. Ці органели можуть зливатися разом, утворюючи розгалужену мережу енергетичних установок, які є високоефективними виробниками енергії, або ж вони можуть існувати як окремі органели, які менш ефективно виробляють енергію. Щоб подолати зниження ефективності, ці окремі органели повинні використовувати різноманітні енергетичні ресурси, такі як жири, вуглеводи та білки, з вищою швидкістю.
Протягом багатьох років команда Гросса з відділу імунології та регенеративної біології Вайцмана виявила, що, окрім регуляції метаболізму, Мітч є одним з ключових регуляторів мітохондріального злиття, що допомагає нам зрозуміти результати досліджень на мишах. Але чи матиме заглушення Мітча подібні результати у людей?
У новому дослідженні дослідники під керівництвом докторанта Сабіти Чурасії вивчили, що відбувається з клітинами людини, коли білок Мітча видаляється за допомогою генної інженерії. Вчені виявили, що мітохондріальна мережа руйнується, органели розділяються, ефективність виробництва енергії знижується – і клітина переходить у постійний стан енергетичної дефіциту. Це може здатися кошмарним сценарієм, але іноді брак енергії та її неефективне виробництво можуть бути корисними – наприклад, коли метою є компенсація переїдання або стимуляція використання жирових відкладень та запобігання накопиченню жиру.
«Після видалення Мітча ми кожні кілька годин досліджували його вплив на понад 100 речовин, що беруть участь у метаболізмі в клітинах людини», – пояснює Чурасія. «Ми спостерігали посилення клітинного дихання – процесу, в якому клітина виробляє енергію з поживних речовин, таких як вуглеводи та жири, використовуючи кисень. Це пояснює збільшення м’язової витривалості в попередніх експериментах з використанням мишей».
Спалювання жиру, а не лише калорій
Щоб збільшити швидкість дихання, клітинам потрібно більше поживних речовин, які служать паливом у процесі виробництва енергії. Дослідники помітили, що високий попит на паливо змушує клітини людини, з яких вони видалили Мітч, «спалювати» більше відкладень таких речовин, як жири, вуглеводи та амінокислоти. Щобільше, хоча звичайні клітини використовують більше вуглеводів і білків, а не жирів, для виробництва енергії, клітини без Мітча значною мірою покладаються на жир для вироблення енергії та росту. «Ми виявили, що видалення Мітча призводить до значного зниження вмісту жирів у мембранах», – пояснює Гросс. «Водночас ми спостерігали збільшення кількості жирних речовин, що використовуються для виробництва енергії, і зрозуміли, що жир розщеплюється з мембрани, щоб використовуватися як паливо. Іншими словами, ми показали, що Мітч визначає долю жиру в клітинах людини».
На наступному етапі дослідження дослідники виявили, що участь Мітча в накопиченні жиру в організмі сягає ще більшого. Оскільки було відомо, що у жінок з ожирінням підвищений рівень Мітча, дослідники постулювали, що цей білок життєво важливий не лише для мітохондріального злиття, але й для диференціації жирових клітин, під час якої клітини-попередники накопичують жир і перетворюються на зрілі жирові клітини.
«Коли ми видалили Мітч з клітин-попередників, ми виявили, що середовище, створене в цих клітинах, не сприяє синтезу нових жирів», – пояснює Гросс. «Зниження здатності синтезувати мембрани перешкоджає росту, розвитку клітин та досягненню точки, де можлива диференціація. Процес накопичення жиру вимагає великої кількості доступної енергії, але в клітинах без Мітча спостерігається дефіцит енергії. Крім того, пригнічується експресія генів, необхідних для диференціації, і спостерігається дефіцит речовин, життєво важливих для цього процесу. В результаті диференціація нових жирових клітин зменшується разом із накопиченням жиру».
З огляду на ці багатообіцяючі висновки, лабораторія Гросса зараз працює у співпраці з Bina – підрозділом трансляційних досліджень Інституту Вайцмана, який визначає проекти на ранніх стадіях з прикладним потенціалом, – над комплексною програмою з розробки нової малої молекули, яка пригнічує синдром Мітча та може служити ефективним засобом лікування ожиріння. Програма реалізується у партнерстві з Yeda Research and Development Company, підрозділом Вайцмана з трансферу технологій. Джерело