By 
Інноваційні методи лікування відновлюють колись неактивний регулятор старіння мітохондрій за допомогою революційного механізму активації ферментів. Дослідники з CCM Biosciences, Inc. використали новий біофізичний механізм активації ферментів, щоб виявити та охарактеризувати новаторські активатори ферментів для основного регулятора виробництва клітинної енергії, який раніше не був націлений.
Ці першокласні сполуки відновлюють активність ферменту до рівня, порівнянного з активністю молодих клітин, пропонуючи значний потенціал для клінічного застосування при лікуванні вікових розладів, таких як хвороба Альцгеймера, Паркінсона, серцево-судинні захворювання та метаболічні стани. За оцінками, збільшення тривалості здорового життя навіть на один рік має глобальну економічну цінність, що перевищує 10 трильйонів доларів. Відповідно до цього потенціалу, найбільший в історії XPRIZE нещодавно запустив семирічну ініціативу, спрямовану на омолодження клітин.
Багато хронічних захворювань, пов’язаних із віком, можна лікувати шляхом посилення активності ферментів, відповідальних за регуляцію найважливіших біохімічних сигнальних шляхів. Незважаючи на глобальну увагу до цієї області, ідентифікація активаторів ферментів залишається складною через їх залежність від алостеричної модуляції — механізму, який життєздатний менш ніж у 10% білків.
Виходячи за межі традиційної активації ферментів
Нещодавно команда вчених із CCM Biosciences та її афілійованого науково-дослідного центру Chakrabarti Advanced Technology розширили сферу активації ферментів за межі алостеричної модуляції, запровадивши нові фізичні принципи активації ферментів і успішно застосувавши обчислювальні та експериментальні методи дизайну, засновані на цих принципах, для ідентифікації нових сполук що різко підсилює активність ферменту Sirtuin-3 (SIRT3), який раніше не піддавався лікуванню бере центральну участь у регуляції старіння людини. Це дослідження було опубліковано у Physical Review X, головному журналі Американського фізичного товариства (APS), 22 жовтня 2024 року.
Протягом останніх двох десятиліть мільярди доларів були інвестовані в спроби посилити регуляцію ферментів сіртуїну через їхню роль у регулюванні тривалості здоров’я та тривалості життя. Біотехнологічна компанія Sirtris Pharma, заснована на основі роботи дослідників довголіття з Гарварду та Массачусетського технологічного інституту, була куплена GlaxoSmithKline за 720 мільйонів доларів, але розробка її препаратів-кандидатів, які були алостеричними активаторами, була згодом припинена через спостереження, що вони лише функціонував з обмеженою кількістю субстратів для одного із семи ферментів сіртуїну.
Через труднощі ідентифікації активаторів, які посилюють регуляцію більшої кількості ферментів сіртуїну в більш фізіологічно відповідних умовах, такі компанії, як Elysium Health (MIT), в основному відмовилися від зусиль з розробки цільових активаторів сіртуїну і натомість звернулися до маркетингу нутрицевтиків для підвищення активності сіртуїну.
Розкриття потенціалу активації SIRT3
Примітно, що SIRT3, головний мітохондріальний сіртуїновий фермент, відіграє вирішальну роль у визначенні тривалості здоров’я та тривалості життя людини через регуляцію мітохондрій — електроцентралів виробництва енергії клітинами, які з віком зменшуються, — але вважалося, що препарат не піддається лікуванню через відсутність відомого алостеричного сайту. Сполуки свинцю, нещодавно виявлені вченими CCM, значно підвищують чутливість SIRT3 до важливого метаболічного кофактора NAD+ (нікотинамідаденіндинуклеотиду), рівень якого знижується з віком і відіграє важливу роль у виникненні багатьох вікових захворювань. Хоча дослідники виявили білкові мутації в сиртуїнах, які могли підвищити чутливість спорідненого ферменту SIRT1 до NAD+, вони не досягли успіху в розробці лікарських сполук, які могли б досягти цього ефекту.
Сполуки CCM повністю відновили активність SIRT3 на тлі зниження рівнів NAD+ у два рази, як це спостерігалося в літньому віці. Вчені також показали, що їх сполуки підвищують активність SIRT3 в умовах зниження NAD+ для багатьох клітинних ліній, які використовуються в дослідженнях старіння. Запропоновані сполуки також проходять випробування на тваринах на мишах для виявлення вікових розладів, включаючи безпліддя, де вони перевершують як добавки NAD+, так і інші активатори сіртуїну.
В останні роки інвестиції в терапевтичні заходи для лікування вікових розладів різко зросли, і в 2024 році інвестований капітал перевищив 5 мільярдів доларів. Примітними прикладами є Calico (компанія Alphabet) і Altos Labs, кожна з яких отримала понад 3 мільярди доларів фінансування.
Однак дуже небагато запатентованих першокласних препаратів-кандидатів пройшли клінічні випробування щодо ефективності проти вікових розладів. Навпаки, програми CCM Biosciences для лікування вікових розладів починають клінічні випробування на ефективність у 2025 році.
Доктор Майкл Поллак, професор медицини, онкології та фармакології в Університеті Макгілла та експерт із клінічних випробувань вікових розладів і біохімії сигнальних шляхів, регульованих сиртуїном, каже, що «десятиліттями вживаються зусилля для активації сигнальних шляхів. регулюється сіртуїнами для боротьби з віковими розладами, але попередні зусилля виявили значні бар’єри. Відкриття CCM Biosciences, що стосуються дизайну препаратів-кандидатів, які можуть активувати основні мітохондріальні шляхи, що регулюються сіртуїнами, разом із планом клінічної розробки для оцінки ефективності, а також безпеки цих препаратів-кандидатів, оживляють цю область розробки ліків».
Comments