Ключем став рецептор під назвою GPR133 — своєрідний поверхневий «вимикач», який активує клітини, що утворюють кісткову тканину. Коли дослідники запускали цей механізм за допомогою сполуки AP503, у мишей розвивалися міцніші та здоровіші кістки — навіть у моделях остеопорозу. Це відкриття вказує на новий напрям для майбутніх терапій.
Як працює «кістковий перемикач»
Кістки залишаються міцними тоді, коли дві групи клітин перебувають у рівновазі. Остеобласти створюють нову кісткову матрицю й мінерали, остеокласти — очищають та розщеплюють стару тканину. Дослідження очолила Інес Лібшер, професорка сигнальної трансдукції Лейпцизького університету. Її робота зосереджена на рецепторах GPCR та тому, як клітини перетворюють механічні та хімічні сигнали.
Команда визначила, що рецептор GPR133 — це «важіль керування» активністю остеобластів. Коли він увімкнений, остеобласти дозрівають і створюють міцнішу кісткову тканину.
«Використовуючи речовину AP503, яку нещодавно було виявлено за допомогою комп’ютерного скринінгу як стимулятор GPR133, ми змогли суттєво підвищити міцність кісток як у здорових, так і у мишей із остеопорозом», — сказала Лібшер.
Ремонт кісток і GPR133
Миші, у яких був вимкнений ген GPR133, розвивали тонші й слабші кістки. Коли дослідники активували рецептор AP503 у звичайних мишей, об’єм і міцність кісткової тканини зростали, а структура кістки виглядала здоровішою. У тварин із нокаутом гена реакція не спостерігалася — це свідчить, що AP503 працює саме через GPR133. Це важливо, бо підтверджує точність дії молекули.
Фізичні вправи посилили ефект. Біг на доріжці разом з AP503 дав сильніший результат, ніж кожен фактор окремо. Така синергія руху та хімічних сигналів цілком відповідає біології кісток.
Команда також протестувала модель менопаузи, у якій втрата естрогену спричиняє різке зниження щільності кісток. AP503 допоміг повернути ключові показники до норми — зросла кількість остеобластів та зменшилися ознаки резорбції.
Як фізичне навантаження пов’язане з активністю GPR133
Кістки реагують на навантаження, тому що клітини відчувають механічну напругу. Цей процес — механотрансдукція — перетворює фізичну силу на хімічні сигнали, які визначають, скільки кісткової тканини потрібно будувати чи руйнувати. Рецептор GPR133, схоже, реагує і на механічне навантаження, і на взаємодії із сусідніми клітинами. Усередині клітини сигнал підвищує рівень цАМФ, який активує ферменти та запускає каскад процесів, що сприяють утворенню кісток.
Одним із ключових елементів є бета-катенін, що вмикає гени, відповідальні за формування кісткової тканини. Класичний шлях Wnt використовує бета-катенін для запуску програм розвитку остеобластів, і численні дослідження показують його критичну роль для відновлення кісток.
Усе складається в єдину картину: механічний тиск і міжклітинні сигнали активують GPR133 → GPCR підвищує цАМФ → стабілізується бета-катенін → клітини-попередники перетворюються на остеобласти.
Чому GPR133 має значення
Остеопороз має серйозні наслідки. У США прогнозують 3 мільйони переломів у 2025 році та витрати на рівні 25,3 мільярда доларів, за даними Фонду здоров’я кісток та остеопорозу. Більшість нинішніх препаратів або сповільнюють руйнування, або короткочасно стимулюють утворення кістки. Деякі мають рідкісні, але тяжкі побічні ефекти.
Терапія, яка безпечно відновлює утворення кісткової тканини, не порушуючи інші важливі процеси, могла б змінити підхід до лікування. Поєднання препарату з регулярними фізичними вправами може забезпечити персоналізований підхід для різних вікових груп та ризиків переломів.
Втім, залишаються виклики:
- дослідження доклінічне, а кістки мишей значно відрізняються від людських;
- необхідно вивчити безпеку та дозування;
- важливо виключити побічні ефекти.
«Показане подвійне зміцнення кістки знову підкреслює великий потенціал цього рецептора для медичних застосувань у старіючому суспільстві», — зазначила молекулярна біологиня Юліана Леманн з Лейпцизького університету.
Майбутнє здоров’я кісток
Три ключові питання визначать подальший шлях:
- Тривалість ефекту — чи зможе активація рецептора підтримувати формування кістки місяцями без небезпечного кальцинування в інших місцях.
- Селективність — GPCR-рецептори дуже поширені, тож препарат має точно взаємодіяти саме з GPR133.
- Кому допоможе найбільше — генетичні варіанти GPR133 пов’язані з щільністю кісток і зростом, тож деякі люди можуть реагувати краще.
Якщо майбутні клінічні випробування підтвердять ефект у людей, медицина отримає засіб, який працює разом із природними механізмами організму.
Міцніші кістки зсередини зменшать кількість переломів і продовжать активне життя літніх людей.
Основи фізіології підтримують таку надію: кістки створені реагувати на навантаження та адаптуватися. Точно налаштований сигнал GPCR може зробити вікову втрату кісткової маси менш неминучою. Дослідження опубліковано в журналі Signal Transduction and Targeted Therapy.