Нове дослідження показує, що періодичне голодування може запобігти раку печінки

Жирова дистрофія печінки часто прогресує до хронічного запалення печінки та може з часом спричинити рак печінки. Дослідники з Німецького центру дослідження раку (DKFZ) і Тюбінгенського університету продемонстрували на мишах, що періодичне голодування за графіком 5:2 може зупинити це прогресування. Цей режим голодування значно знижує захворюваність на рак печінки у мишей із наявним запаленням печінки. Вчені виявили в клітинах печінки два білки, які мають вирішальне значення для захисного ефекту голодування. Крім того, вони виявили, що схвалений препарат може частково відтворити цей ефект.

Найпоширенішим хронічним захворюванням печінки є неалкогольна жирова хвороба печінки. Це може мати серйозні наслідки: якщо його не лікувати, це може призвести до запалення печінки (стеатогепатит, пов’язаний з метаболічною дисфункцією, MASH), цирозу печінки та навіть раку печінки. Жирова хвороба печінки в основному вважається прямим наслідком ожиріння. За останні десятиліття не тільки люди в Європі та США набрали величезну вагу; ожиріння також стає все більш поширеним у країнах, що розвиваються, таких як Індія та Китай. Як наслідок, у постраждалих країнах різко зростає кількість випадків печінкової недостатності та раку печінки.

«Порочне коло нездорової дієти, ожиріння, запалення печінки та раку печінки пов’язане з великими обмеженнями та стражданнями для тих, хто постраждав, а також є значним тягарем для систем охорони здоров’я», — каже Матіас Хейкенвелдер, DKFZ та Тюбінгенський університет. «Тому ми дослідили, чи можуть прості зміни дієти конкретно перервати цей фатальний процес».

Кілька досліджень уже показали, що періодичне голодування є ефективним засобом зниження ваги та полегшення деяких метаболічних розладів. Зараз команда Хейкенвелдера перевірила на мишах, чи може цей підхід захистити печінку від жирової дегенерації та хронічного запалення.

Стійкість до запалення печінки не залежить від споживання калорій

Тварин годували дієтою з високим вмістом цукру та жиру, що відповідає типовій західній дієті. Одна група мишей мала постійний доступ до їжі. Як і очікувалося, ці тварини набрали вагу та жирові відкладення та розвинули хронічне запалення печінки.

Мишам з іншої групи не давали нічого їсти протягом двох днів на тиждень (переривчасте голодування 5:2 або скорочено 5:2 IF), але їм дозволяли їсти скільки завгодно в інші дні. Незважаючи на висококалорійну дієту, ці тварини не додавали у вазі, виявляли менше ознак захворювання печінки та мали нижчий рівень біомаркерів, які вказують на пошкодження печінки. Одним словом, вони були стійкі до розвитку MASH.

Цікаво, що стійкість до розвитку ожиріння печінки не залежала від загального споживання калорій, оскільки тварини відразу компенсували втрачені раціони після закінчення періодів голодування.

Експериментуючи з різними варіантами періодичного голодування, було виявлено, що кілька параметрів визначають захист від запалення печінки: кількість і тривалість циклів голодування відіграють роль, а також початок фази голодування. Режим харчування 5:2 працює краще, ніж 6:1; 24-годинні фази голодування краще, ніж 12-годинні. Особливо нездорова дієта вимагає більш частих циклів дієти.

Тепер команда Хейкенвелдера хотіла з’ясувати молекулярну основу реакції на голодування. З цією метою дослідники порівняли білковий склад, метаболічні шляхи та активність генів у печінці мишей, які голодували та не голодували. З’явилися два головні гравці, відповідальні за захисну відповідь натщесерце: фактор транскрипції PPARα та фермент PCK1. Два молекулярні гравці працюють разом, щоб збільшити розщеплення жирних кислот і глюконеогенез і пригнічувати накопичення жирів.

«Цикли голодування призводять до глибоких метаболічних змін, які разом діють як корисні механізми детоксикації та допомагають боротися з MASH», — говорить Хейкенвелдер, узагальнюючи молекулярні деталі.

Той факт, що ці кореляції є не лише мишачим феноменом, було показано під час дослідження зразків тканин пацієнтів з MASH: тут також дослідники виявили той самий молекулярний патерн зі зниженими PPAR α та PCK1. Чи дійсно PPAR α і PCK1 відповідають за сприятливий ефект голодування? Коли обидва білки були генетично вимкнені одночасно в клітинах печінки мишей, періодичне голодування не могло запобігти ні хронічному запаленню, ні фіброзу.

Препарат пемафібрат імітує ефекти PPARα в клітині. Чи може речовина також імітувати захисний ефект голодування? Дослідники досліджували це питання на мишах. Пемафібрат викликав деякі сприятливі метаболічні зміни, які спостерігалися при голодуванні 5:2. Однак він лише частково міг імітувати захисний ефект голодування. «Це не дивно, оскільки пемафібратом ми можемо впливати лише на одного з двох ключових гравців. На жаль, препарат, який імітує ефекти PCK1, ще не доступний», – пояснює Матіас Хейкенвелдер.

Періодичне голодування як лікування печінки

Хоча Хейкенвелдер і його команда спочатку зосередилися на впливі періодичного голодування на запобігання MASH, потім вони дослідили, чи може дієта 5:2 також полегшити наявне хронічне запалення печінки.

З цією метою команда досліджувала мишей, у яких розвинувся MASH після місяців годування дієтою з високим вмістом цукру та жиру. Після наступних чотирьох місяців періодичного голодування 5:2 (на тій же дієті) цих тварин порівнювали з контрольною групою, яка не голодувала. Миші натщесерце мали кращі показники крові, менше жирової дистрофії печінки та запалення печінки, а головне: у них менше розвивався рак печінки та було менше ракових вогнищ у печінці.

«Це показує нам, що періодичне голодування 5:2 має великий потенціал — як у профілактиці MASH і раку печінки, так і в лікуванні хронічного запалення печінки», — резюмує головний дослідник Хейкенвелдер. «Обнадійливі результати виправдовують дослідження пацієнтів, щоб з’ясувати, чи захищає періодичне голодування від хронічного запалення печінки, а також на моделі мишей».

Чому для цього досліду необхідно було досліджувати мишей?

Висококалорійне, незбалансоване харчування та малорухливий спосіб життя сприяють різкому зростанню частки людей із ожирінням у багатьох частинах світу. Ожиріння також підвищує ризик цілого ряду вторинних захворювань для тих, хто постраждав, включаючи серцево-судинні захворювання, метаболічні захворювання, рак і проблеми з суглобами. Розуміння цих кореляцій і, в ідеалі, цілеспрямоване втручання є надзвичайно важливою метою дослідження.

Кілька органів і систем органів спільно беруть участь у розвитку наслідків для здоров’я, пов’язаних із ожирінням. Печінка, підшлункова залоза, мозок, лімфатичні органи та жирова тканина працюють разом, що неможливо імітувати в чашці з культурою. Кишечник також може відігравати певну роль у розвитку MASH. Таким чином, спонтанний розвиток раку печінки з ожиріння печінки можна підсумувати та дослідити лише за умови взаємодії всіх цих факторів.

Також вирішальним є вплив імунних клітин, які мігрують з периферії тіла в жирову печінку, активуються там і мігрують назад в організм, де взаємодіють з жировою тканиною. Це можна дослідити лише в інтактному організмі. Експерименти з мишами також необхідні, щоб зрозуміти, яка тривалість періодів голодування забезпечує найбільш сприятливі результати для здоров’я в контексті циркадного (день/ніч) ритму.

Популярним є режим голодування 5:2. Вважається, що його порівняно легко інтегрувати в повсякденне життя, оскільки дні посту можна пристосувати до особистих потреб, і жодна конкретна їжа не заборонена. «Проте завжди знайдуться люди, які не зможуть дотримуватися суворої дієти в довгостроковій перспективі», — каже Хейкенвелдер. «Ось чому ми хочемо продовжувати досліджувати, які комбінації препаратів ми можемо використовувати, щоб повністю імітувати захисні ефекти голодування».