Дослідження показує, що білок під назвою RPA є важливим для підтримання стабільності хромосом шляхом стимуляції теломерази. Нові результати, отримані вченими з Університету Вісконсин–Медісон, свідчать про те, що проблеми з ключовим білком, який допомагає зберігати стабільність хромосом, можуть сприяти розвитку важких, а іноді й смертельних захворювань.
Дослідження, опубліковане в журналі Science, пропонує нові підказки для виявлення мутацій у цьому білку, які можуть допомогти лікарям у скринінгу певних видів раку та захворювань, що вражають кістковий мозок.
Хромосоми (пучки білків і ДНК, що містять наш генетичний код) захищені від пошкоджень теломерами — захисними ковпачками, утвореними з повторюваних послідовностей ДНК та білків на кінцях кожної хромосоми. Хоча теломери природно скорочуються з віком, порушення в їхньому формуванні або підтриманні можуть дестабілізувати ДНК, що потенційно призводить до передчасного старіння та розвитку хвороб.
Дослідники з лабораторії Ці Цзі Ліма, професора біохімії Університету Вісконсину–Медісон, співпрацювали з колегами з хімічного факультету, щоб виявити білки, які взаємодіють із теломеразою — ферментом, що підтримує теломери. Вони підозрювали, що дефекти у цих білках можуть бути причиною захворювань, які виникають, коли теломери стають аномально короткими.
«Цей напрям досліджень виходить за межі біохімічного розуміння молекулярного процесу. Він поглиблює клінічне розуміння захворювань, пов’язаних із теломерами», — зазначає Лім, чия робота підтримується Національними інститутами охорони здоров’я США.
Розкриття прихованої ролі RPA
Команда під керівництвом аспіранта Сурава Агравала, наукового співробітника Сюхуа Ліня та постдокторанта Вівека Сусвіркара шукала білки, що взаємодіють із теломеразою, за допомогою AlphaFold — інструменту машинного навчання, який передбачає тривимірну структуру білків та їхні взаємодії. Дослідники виявили, що реплікаційний білок А (RPA) відіграє ключову роль у підтриманні теломер, стимулюючи активність теломерази. Його участь у реплікації та репарації ДНК була відомою раніше, проте роль у збереженні довгих, здорових теломер у людей до цього не підтверджувалася. Керуючись висновками, отриманими за допомогою AlphaFold, команда експериментально довела, що RPA необхідний для стимуляції теломерази та підтримання теломер у людських клітинах.
За словами Ліма, їхні результати мають безпосереднє значення для пацієнтів із важкими, часто смертельними захворюваннями, спричиненими скороченням теломер — серед них апластична анемія, мієлодиспластичний синдром і гострий мієлоїдний лейкоз.
«Є пацієнти з порушеннями, пов’язаними зі скороченням теломер, які неможливо було пояснити на основі наших попередніх знань», — пояснює Лім. «Тепер ми знаємо, що одна з можливих причин — це мутації, які заважають RPA стимулювати теломеразу».
Глобальний вплив та майбутнє тестування
Лім та його команда вже отримали запити від клініцистів і вчених із різних країн, які припускають, що хвороби їхніх пацієнтів можуть бути пов’язані з генетичними мутаціями, що пригнічують нововідкриту функцію RPA.
«До нас звертаються колеги з Франції, Ізраїлю та Австралії, — каже Лім. — Вони прагнуть зрозуміти причину хвороби коротких теломер у своїх пацієнтів, щоб дати їм і їхнім родинам відповіді. За допомогою біохімічного аналізу ми можемо перевірити мутації пацієнтів, з’ясувати, чи впливають вони на взаємодію RPA з теломеразою, і допомогти лікарям зрозуміти можливі причини захворювання».