Згідно з дослідженням, ці вставки мітохондріальної ДНК можуть бути пов’язані з ранньою смертю. Мітохондрії в клітинах мозку часто вставляють свою ДНК в ядро, потенційно впливаючи на тривалість життя, оскільки було виявлено, що ті з більшою кількістю вставок гинуть раніше. Схоже, що стрес прискорює цей процес, що свідчить про новий спосіб впливу мітохондрій на здоров’я, крім виробництва енергії.
Будучи прямими нащадками стародавніх бактерій, мітохондрії завжди були трохи чужими. Тепер дослідження показує, що мітохондрії, можливо, ще дивніші, ніж ми думали.
Як показало дослідження, мітохондрії в клітинах нашого мозку часто кидають свою ДНК в ядро, де ДНК інтегрується в хромосоми клітини. І ці вставки можуть завдати шкоди: серед майже 1200 учасників дослідження ті, у кого в клітинах мозку було більше вставок мітохондріальної ДНК, мали більше шансів померти раніше, ніж ті, у кого менше вставок.
«Раніше ми думали, що перенесення ДНК з мітохондрій у геном людини — рідкісне явище», — каже Мартін Пікард, мітохондріальний психобіолог і ад’юнкт-професор поведінкової медицини коледжу лікарів і хірургів Колумбійського університету Вагелос і Роберта Н. Батлера. Колумбійський центр старіння. Пікард керував дослідженням разом з Раяном Міллзом з Мічиганського університету.
«Приголомшливо, що це трапляється кілька разів протягом життя людини», – додає Пікар. «Ми знайшли багато цих вставок у різних областях мозку, але не в клітинах крові, пояснюючи, чому десятки попередніх досліджень, які аналізували ДНК крові, пропустили цей феномен».
Мітохондріальна ДНК поводиться як вірус
Мітохондрії живуть у всіх наших клітинах, але на відміну від інших органел, мітохондрії мають власну ДНК, невеликий круглий ланцюг із приблизно трьома десятками генів. Мітохондріальна ДНК — це залишок предків органел: стародавніх бактерій, які оселилися всередині наших одноклітинних предків приблизно 1,5 мільярда років тому.
В останні кілька десятиліть дослідники виявили, що мітохондріальна ДНК час від часу «вискакувала» з органели в хромосоми людини.
«Мітохондріальна ДНК поводиться подібно до вірусу в тому, що вона використовує надрізи в геномі та вставляється туди, або як стрибаючі гени, відомі як ретротранспозони, які переміщуються в геномі людини», — говорить Міллс.
Ці вставки називаються ядерно-мітохондріальними сегментами — NUMT (вимовляються «нові кліщі») — і вони накопичувалися в наших хромосомах мільйони років.
«У результаті всі ми ходимо з сотнями рудиментарних, переважно доброякісних сегментів мітохондріальної ДНК у наших хромосомах, які ми успадкували від наших предків», — каже Міллс.
Вставки мітохондріальної ДНК часто зустрічаються в мозку людини
Дослідження останніх кількох років показали, що «NUMTogenesis» все ще відбувається сьогодні.
«Стрибок мітохондріальної ДНК траплявся не лише в далекому минулому», — каже Калпіта Каран, постдоктор лабораторії Picard, який проводив дослідження разом із Вейченом Чжоу, дослідником лабораторії Міллса. «Це рідко, але новий NUMT інтегрується в геном людини приблизно раз на кожні 4000 народжень. Це один із багатьох способів, збережених від дріжджів до людини, за допомогою яких мітохондрії спілкуються з ядерними генами».
Усвідомлення того, що нові успадковані NUMT все ще створюються, змусило Пікарда та Міллса задуматися, чи можуть NUMT також виникати в клітинах мозку протягом нашого життя.
«Успадковані NUMT здебільшого є доброякісними, ймовірно тому, що вони виникають на ранніх стадіях розвитку, а шкідливі відсіюються», — каже Чжоу. Але якщо частина мітохондріальної ДНК вставляється в ген або регуляторну область, це може мати важливі наслідки для здоров’я або тривалості життя цієї людини. Нейрони можуть бути особливо сприйнятливими до пошкодження, спричиненого NUMTs, тому що коли нейрон пошкоджений, мозок зазвичай не створює нову клітину мозку, щоб зайняти його місце.
Щоб дослідити ступінь і вплив нових NUMT у мозку, команда працювала з Гансом Кляйном, доцентом Центру трансляційної та обчислювальної нейроімунології в Колумбії, який мав доступ до послідовностей ДНК учасників дослідження старіння ROSMAP (під керівництвом Девіда). Беннета в Університеті Раша). Дослідники шукали NUMT в різних областях мозку, використовуючи зразки тканин понад 1000 людей похилого віку.
Їхній аналіз показав, що вставка ядерної мітохондріальної ДНК відбувається в людському мозку — переважно в префронтальній корі — і, ймовірно, кілька разів протягом життя людини.
Вони також виявили, що люди з більшою кількістю NUMT у префронтальній корі помирали раніше, ніж люди з меншою кількістю NUMT. «Це вперше говорить про те, що NUMT можуть мати функціональні наслідки та, можливо, впливати на тривалість життя», — каже Пікард. «Накопичення NUMT можна додати до списку механізмів нестабільності геному, які можуть сприяти старінню, погіршенню функціональності та тривалості життя».
Стрес прискорює НУМТогенез
Що спричиняє NUMTs у мозку, і чому деякі регіони накопичуються більше, ніж інші?
Щоб отримати деякі підказки, дослідники розглянули популяцію клітин шкіри людини, які можна культивувати та витримувати в посуді протягом кількох місяців, що дало змогу проводити виняткові поздовжні дослідження «тривалості життя».
Ці культивовані клітини поступово накопичували кілька NUMT на місяць, і коли мітохондрії клітин не працювали через стрес, клітини накопичували NUMT у чотири-п’ять разів швидше.
«Це демонструє новий спосіб, за допомогою якого стрес може впливати на біологію наших клітин», — каже Каран. «Стрес збільшує ймовірність того, що мітохондрії вивільнять шматочки своєї ДНК, і ці шматочки потім можуть «інфікувати» ядерний геном», — додає Чжоу. Це лише один із способів, завдяки яким мітохондрії формують наше здоров’я, крім виробництва енергії.
«Мітохондрії — це клітинні процесори та могутня сигнальна платформа», — каже Пікард. «Ми знали, що вони можуть контролювати, які гени вмикаються чи вимикаються. Тепер ми знаємо, що мітохондрії можуть навіть змінювати саму послідовність ядерної ДНК».