Ракові клітини, схоже, не просто втрачають Y-хромосому — вони можуть «стирати» з неї окремі ділянки, залишаючи інші частини недоторканими. Вчені виявили, що така вибіркова ерозія може змінювати роботу цілих генетичних програм, пов’язаних із ростом пухлини, стресом та імунною відповіддю.
До такого висновку дійшла міжнародна команда дослідників на чолі з ученими University of Arizona Cancer Center. Результати роботи опубліковані в журналі Communications Biology.
У чоловіків клітини зазвичай містять одну X- та одну Y-хромосому. Y-хромосома відома передусім своєю роллю у визначенні чоловічої статі, але вона містить і гени, які беруть участь у роботі клітин усього організму.
З віком часткова або повна втрата Y-хромосоми може траплятися навіть у нормальних клітинах, особливо в клітинах крові. Але дослідників зацікавило інше: що відбувається з Y-хромосомою безпосередньо всередині ракових клітин?
Y-хромосома може зникати не повністю
Раніше втрату Y-хромосоми в пухлинах часто розглядали за принципом «є або немає». Якщо хромосома зникла — її просто рахували втраченою.
Але новий аналіз показав значно складнішу картину. Вчені дослідили дані секвенування геномів і активності генів у 160 чоловічих ракових клітинних лініях із Cancer Cell Line Encyclopedia. Вибір саме клітинних ліній дозволив відокремити генетичні зміни пухлинних клітин від сигналів здорових клітин, які часто присутні у зразках справжніх пухлин.
Дослідники розробили спеціальний показник — Y EroSion Score (YES). Він дозволяє оцінювати втрату Y-хромосоми не як дві крайності, а як поступовий процес.
І саме тут з’явився несподіваний результат: ракові клітини можуть вибірково позбавлятися окремих, багатих на гени ділянок Y-хромосоми, водночас зберігаючи інші.
Вчені знайшли 24 гени, які пухлини втрачають знову і знову
Команда виявила 24 білок-кодуючі гени Y-хромосоми, які регулярно втрачалися у досліджених ракових клітинах. Причому 15 із них вдалося знайти серед втрачених і в інших наборах даних — зокрема під час аналізу окремих ядер клітин пухлин сечового міхура та у великій панелі клінічного секвенування різних видів раку.
Це важливо, адже йдеться не про випадкову особливість однієї лабораторної моделі. Коли ж результати порівняли з геномами здорових чоловіків із проєкту 1000 Genomes, аналогічних делецій не виявили. Це вказує на те, що такі зміни не є успадкованою особливістю, а виникають протягом життя.
Втрата частини хромосоми може впливати на всю клітину
Найцікавіше полягає в тому, що видалення окремих ділянок Y-хромосоми не обов’язково залишається локальною подією. За словами дослідників, втрата певних генів може запускати зміни в роботі цілих клітинних шляхів. Серед них — механізми, пов’язані зі стресом, ростом клітин та імунною відповіддю.
Тобто пухлина може поступово «перебудовувати» свою генетичну програму, втрачаючи саме ті ділянки Y-хромосоми, які змінюють поведінку клітини на її користь.
Це добре узгоджується з попередніми дослідженнями команди. Раніше науковці показували, що втрата Y-хромосоми в ракових клітинах може допомагати пухлинам уникати атаки імунної системи.
Саме тому втрату Y-хромосоми вже пов’язували з перебігом деяких видів раку та гіршими показниками виживання чоловіків. Однак це не означає, що сама втрата Y автоматично спричиняє рак: пухлини розвиваються під впливом багатьох генетичних і зовнішніх факторів.
Що це може змінити в майбутньому?
Нове дослідження дає вченим своєрідну карту того, які саме частини Y-хромосоми пухлини втрачають найчастіше. Це потенційно важливо для розуміння того, як рак змінюється та пристосовується під час свого розвитку. Якщо дослідникам вдасться точно встановити роль окремих втрачених генів, у майбутньому це може допомогти шукати нові мішені для лікування.
Але поки що це передусім фундаментальне дослідження. Воно показує характерні генетичні зміни та їхній можливий зв’язок із поведінкою пухлин, а не готовий метод лікування.
І все ж відкриття змінює саме уявлення про «втрату Y-хромосоми». Схоже, рак не завжди просто позбувається цілої хромосоми — іноді він може буквально «редагувати» її частинами, залишаючи собі потрібне.