Нова терапія раку перетворила його клітини на «троянських коней», що знищують пухлину зсередини

Американські вчені розробили нову технологію лікування онкологічних захворювань, яка звертає властивість раку адаптуватися до терапії шляхом швидкої мінливості проти нього. Генетична модифікація робить із ракових клітин «троянських коней», тимчасово нечутливих до лікування. Вони заміщають більшу частину пухлини, конкуруючи з природно стійкими до терапії клітинами, а потім «перемикаються» у стан, сприйнятливий до поширених протипухлинних препаратів.

Методику програмування ракових клітин для такої складної поведінки створили в Університеті штату Пенсільванія (Penn State). Її докладний опис та результати випробувань у різних умовах опубліковані в журналі Nature Biotechnology, що рецензується.

Розробка показала високу ефективність на культурах людських клітин та у дослідах на щурах. Поки що її не можна назвати близькою до клінічного використання — вченим все ще доведеться вигадати безпечні способи «зараження» пухлин деструктивною генетичною програмою. Однак перші результати та загальний принцип роботи нової терапії виглядають настільки багатообіцяючими, що дослідники поспішили її запатентувати.

Онкологічні захворювання вражають різноманіттям, що зумовлено самою природою раку. Кожна злоякісна пухлина — це клітини організму, в яких буквально перестали працювати механізми, що обмежують їхнє безперервне відтворення. Тому такі клітини постійно еволюціонують і прагнуть захопити всі доступні ресурси. Що врешті-решт знищує організм.

Тому будь-яка терапія раку рано чи пізно приречена на невдачу. Якщо пухлина не знищити повністю швидше, ніж адаптується до лікування, вже застосований метод швидко стане неефективним. А з огляду на те, що більшість ліків разом із раком завдають шкоди і хворому — виходить гонка на витривалість, яку непросто виграти навіть у решті (крім наявності онкологічного захворювання) здоровій людині.

Особливо небезпечні випадки, коли ракових клітин так багато, що якась їх частина завжди встигає адаптуватися до терапії. В результаті лікування перетворюється на низку проб і помилок з дедалі сильнішим шансом на успіх: одна комбінація препаратів перестає працювати, її замінюють другою чергою, потім третьою і так далі. Причому кожен наступний коктейль має погано передбачувану ефективність у конкретному випадку.

Вчені з Penn State запропонували інший підхід: змусити рак грати за заздалегідь відомими медиками правил за допомогою генної інженерії.

Логічна ідея — взяти та модифікувати клітини пухлини так, щоб вони були сприйнятливими до доступного та найбезпечнішого препарату. Однак перетворити всі ракові клітини відразу на потрібні не вийде: якась частина потенційно несприйнятливих до лікування залишиться. А коли терапія розпочнеться, вони швидко виграють у конкурентній боротьбі, їхній геном стане домінуючим – сила відбору у всій красі. Потрібний хитріший підхід.

Для «програмування» ракових клітин використовується генетичний ланцюг (genetic circuit, можна ще перекласти як «генетична схема»). Це така комбінація генів, яка змушує клітини, що її отримали, гарантовано реагувати на певні зовнішні подразники, немов виконуючи логічну програму. Або строго певним чином взаємодіяти один з одним чи іншими клітинами. У новій терапії раку такий генетичний ланцюг складається з двох «генів-тумблерів», які працюють послідовно.

Спочатку «включено» перший, і цільові ракові клітини мають стійкість до вибраного онкологічного препарату, за рахунок чого вони набувають еволюційної переваги. За кілька тижнів генетичний ланцюг геном, що несе, стає переважним навіть у запущеній пухлині, а також у її метастазах. Значно менша частина ракових клітин, що залишилися, має природну стійкість до ліків. Але це не проблема, бо є другий тумблер.

Коли настає його черга «включатися», у заражених генетичним ланцюгом клітинах запускається експресія цитотоксичних білків, що швидко знищують пухлину. Оскільки до цього моменту такі «троянські коні» в організмі хворого представляють переважну більшість ракових клітин, то вони гарантовано є сусідами з природно стійкими до терапії «родичами». І вмираючи самі, вони знищують їх також.

Щоб генетичний ланцюг швидко поширився по раковій пухлині, вчені застосували техніку генного драйву ( gene drive , не плутати з дрейфом). Це природний процес, що дозволяє генам за певних умов передаватися нащадкам із ймовірністю більше 50 відсотків. Тобто ніби порушуючи закони Менделя.

Щоправда, для ефективної роботи драйву необхідно, щоб гени були нешкідливими та не вимагали багато ресурсів для збереження. Саме тому на першому своєму етапі розроблений генетичний ланцюг несе для пухлинних клітин користь.

Нову технологію випробували на недрібноклітинному раку легені, вона показала високу ефективність як у пробірці, так і на модельних тваринах. Причому дослідники перевірили кожен «тумблер» окремо та в різних умовах, щоб забезпечити надійність їхнього спрацьовування.

Що особливо зручно, зважаючи на все, генетичний ланцюг можна адаптувати під дуже широкий спектр ліків для терапії онкологічних захворювань. У дослідах використовували осимертиніб, пральсетиніб та ерлотиніб як окремо, так і в комбінації з додатковими препаратами.