Нове дослідження вирішило тривалу суперечку в медичній спільноті, показавши, що мутації, пов’язані з клональним кровотворенням, підвищують ризик розвитку атеросклерозу у постраждалих осіб. На додаток до встановлених факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як високий кров’яний тиск, високий рівень холестерину, діабет, ожиріння, куріння і недостатня фізична активність, тепер необхідно враховувати ще один фактор: клональне кровотворення. Цей стан, спричинений набутими мутаціями в стовбурових клітинах крові, вже пов’язували з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань.

Однак до цього часу було невідомо, чи є клональне кровотворення причиною або наслідком серцево-судинних захворювань. Нове дослідження, опубліковане в журналі Nature Medicine і проведене вченими з Національного центру серцево-судинних досліджень (CNIC), вирішує цю важливу дискусію, визначаючи клональне кровотворення як новий фактор ризику атеросклерозу — утворення уражень артеріальної стінки, що лежить в основі більшості серцево-судинних розладів.

У другому дослідженні, опублікованому в European Heart Journal, вчені CNIC пропонують старовинний препарат колхіцин як центральну планку персоналізованих стратегій для полегшення наслідків клонального кровотворення, пов’язаних з набутими мутаціями в гені TET2. Результати цих важливих досліджень будуть представлені сьогодні на засіданні Європейського товариства кардіологів у Лондоні, Великобританія.

Набуті мутації в лініях клітин крові: нова причина атеросклерозу

Доросла людина виробляє сотні тисяч клітин крові щодня. Така висока швидкість поділу клітин неминуче тягне за собою накопичення мутацій ДНК у клітинах, що діляться. Ці мутації відомі як соматичні і є набутими, а не успадкованими. «Хоча більшість соматичних мутацій нешкідливі, деякі з них дають ураженим клітинам конкурентну перевагу, яка дозволяє їм розширюватися і поступово накопичуватися, створюючи клональні популяції мутованих клітин крові — явище, відоме як клональне кровотворення», — пояснив Хосе Хав’єр Фустер, який очолював дослідження Nature Medicine.

Ці мутації вже пропонували розглядати як можливий фактор ризику серцево-судинних захворювань, однак точна природа взаємозв’язку залишалася незрозумілою. Як пояснив доктор Хосе Хав’єр Фустер, координатор програми CNIC «Нові механізми атеросклерозу», «деякі попередні дослідження припускали, що соматичні мутації, пов’язані з клональним кровотворенням, безпосередньо сприяють серцево-судинним захворюванням і тим самим прискорюють розвиток атеросклерозу. З іншого боку, інші припустили, що саме атеросклероз викликає клональне кровотворення, збільшуючи проліферацію стовбурових клітин крові і тим самим генеруючи більшу частку мутованих клітин крові».

Дослідження Nature Medicine прояснює взаємозв’язок між клональним кровотворенням і атеросклерозом за допомогою лонгітюдного аналізу даних дослідження PESA-CNIC-Santander. PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) — це проспективне дослідження понад 4000 зовні здорових учасників середнього віку, які з 2010 року проходили періодичні обстеження з використанням передових технологій візуалізації для виявлення наявності та прогресування безсимптомного атеросклерозу.

PESA є спільною ініціативою CNIC та Santander Bank. «Дослідження PESA вже зробило дуже важливий внесок у наше розуміння серцево-судинних захворювань, а його лонгітюдний характер і унікальні характеристики забезпечують ідеальну основу для проведення цього важливого дослідження взаємозв’язку між клональним кровотворенням і атеросклерозом», — сказав д-р Валентин Фустер, генеральний директор CNIC, головний дослідник дослідження PESA і один з провідних авторів дослідження Nature Medicine.

Дослідники використовували високочутливу технологію секвенування ДНК для виявлення соматичних мутацій у зразках крові та оцінювали наявність і прогресування атеросклерозу, виявленого за допомогою неінвазивних методів візуалізації в учасників PESA. «Дослідження було міждисциплінарною роботою, в якій брали участь фахівці з фундаментальних наук і кардіології, а також спеціалізовані технічні експерти з відділів біоінформатики, геноміки та клінічних досліджень CNIC», — сказав Хосе Хав’єр Фустер (José Javier Fuster).

Результати дослідження наочно демонструють, що учасники, які мали мутації, пов’язані з клональним кровотворенням, на початку дослідження, були більш схильні до розвитку атеросклерозу в наступні роки. З іншого боку, наявність і ступінь атеросклерозу не мали впливу на експансію мутованих клітин крові. «Ці результати вказують на те, що мутації сприяють розвитку атеросклерозу, але не є його наслідком, — пояснила співавтор дослідження Міріам Дієс-Дієс. «Однак залишається можливість того, що інші фактори, такі як генетичний профіль або спосіб життя, можуть модулювати ефекти клонального кровотворення, і в майбутніх дослідженнях планується вивчити цю можливість», — додала Беатріс Л. Рамос-Небле, інший співавтор дослідження.

Результати дослідження мають чіткі клінічні наслідки та ідентифікують клональне кровотворення як фактор серцево-судинного ризику, що повністю відрізняється від традиційних факторів ризику, які вивчалися в останні десятиліття. Це відкриття є перспективним для розробки нових стратегій профілактики серцево-судинних захворювань. «Демонструючи, що мутації, пов’язані з клональним кровотворенням, передують атеросклерозу і сприяють його розвитку, наше дослідження припускає, що блокування ефектів цих соматичних мутацій може допомогти запобігти серцево-судинним захворюванням», — стверджує доктор Хосе Хав’єр Фустер. Друге дослідження CNIC, опубліковане в Європейському кардіологічному журналі, закладає основу для цього.

Старовинні ліки проти нового фактора ризику серцево-судинних захворювань

Найкраще охарактеризовані мутації, пов’язані з клональним кровотворенням, — це ті, що впливають на ген TET2. У дослідженні 2017 року, опублікованому в журналі Science, команда доктора Хосе Хав’єра Фустера показала, що мутації в TET2 прискорюють розвиток атеросклерозу на тваринних моделях. У новому дослідженні, опублікованому в European Heart Journal, група CNIC у партнерстві з командою під керівництвом доктора Прадіпа Натараджана з Інституту Броуда в Бостоні показує, що негативний вплив мутацій TET2 на серцево-судинне здоров’я можна пом’якшити за допомогою лікування протизапальним препаратом колхіцином.

Команда CNIC продемонструвала, що введення колхіцину тваринам з мутаціями TET2 сповільнює розвиток атеросклерозу до рівня, аналогічного тому, що спостерігається у тварин без мутацій. Паралельно вчені Інституту Броуда показали, що люди з мутаціями TET2, які отримували колхіцин для лікування інших захворювань, мали нижчий ризик інфаркту міокарда, ніж неліковані пацієнти з аналогічними мутаціями.

Рослинні препарати, що містять колхіцин, тисячоліттями використовувалися в традиційній медицині, а в сучасній медицині препарат застосовується для лікування запальних захворювань, таких як подагра. «Колхіцин — дуже дешевий препарат, доступний у всьому світі, і схвалений для профілактики серцево-судинних захворювань Європейським агентством з лікарських засобів та Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США. Тому немає жодних серйозних перешкод для його використання для профілактики серцево-судинних захворювань у людей з мутаціями TET2», — підкреслила д-р Марія Анхелес Зуріага, яка проводила експериментальні дослідження в CNIC і є першим автором дослідження, опублікованого в Європейському кардіологічному журналі.

Доктор Хосе Хав’єр Фустер підкреслив важливі наслідки дослідження для персоналізованої медицини. «При клональному кровотворенні кожен мутований ген діє через різні механізми і тому, ймовірно, потребуватиме специфічних втручань, щоб націлити його ефекти. Це дослідження закладає основу для використання колхіцину для персоналізованої профілактики серцево-судинних захворювань у носіїв мутацій в TET2, але для того, щоб остаточно продемонструвати його ефективність у цих людей, будуть потрібні нові клінічні випробування».