Чи може одна єдина зміна в ДНК повністю переписати розвиток організму? Нове дослідження вчених з Університету Бар-Ілан показує, що так — і наслідки цього вражають.
У роботі, опублікованій у журналі Nature Communications, дослідники виявили, що додавання всього однієї “букви” ДНК у некодуючу ділянку геному може кардинально змінити розвиток статевої системи у мишей. У результаті самки з двома X-хромосомами, які зазвичай формуються як самиці, починали розвивати сім’яники та чоловічі репродуктивні органи.
Найдивовижніше полягає в тому, що мутація сталася не в гені як такому, а в так званій некодуючій ДНК. Ще донедавна цю частину геному вважали “сміттєвою”, але сьогодні відомо, що саме вона часто керує тим, коли і як активуються гени.
“Це вражаюче відкриття, адже настільки крихітна зміна — лише одна з приблизно 2,8 мільярда ‘букв’ ДНК — призвела до повністю протилежного розвитку,” пояснює доктор Нітан Ґонен. За його словами, некодуюча ДНК має набагато більший вплив на розвиток і хвороби, ніж вважалося раніше.
Генетичний перемикач статі
Ключову роль у цьому процесі відіграє регуляторна ділянка Enh13, яка контролює активність гена Sox9. Саме Sox9 запускає розвиток чоловічих статевих органів, але в нормі у самок він повинен залишатися вимкненим. Enh13 працює як своєрідний перемикач: у самців він активує Sox9, а в самок — пригнічує його. Однак навіть мінімальна зміна в цій ділянці порушує баланс.
Використовуючи технологію CRISPR, вчені внесли точкову мутацію в Enh13. У результаті механізм “жіночого пригнічення” зламався, Sox9 активувався, і організм почав формувати чоловічі статеві структури навіть у XX-ембріонів.
Чому одна зміна має такий ефект
Дослідники протестували різні варіанти мутацій — від додавання однієї пари основ до видалення кількох “букв”. І щоразу результат був схожим: розвиток статі радикально змінювався.
Це показує, наскільки чутливими є регуляторні механізми, які керують раннім розвитком організму. Навіть найменше порушення в цих “перемикачах” може повністю змінити біологічну програму.
Значення для медицини
Результати дослідження можуть допомогти краще зрозуміти так звані порушення статевого розвитку (DSD), які трапляються приблизно в одного з 4000 новонароджених. У більш ніж половині випадків генетичну причину досі не вдається знайти.
Вчені наголошують: аналіз лише білок-кодуючих генів недостатній. Важливі мутації часто приховані саме в некодуючій ДНК, яка керує активністю ключових генів. Дослідники вважають Enh13 лише одним із багатьох подібних “генетичних перемикачів” у геномі. Імовірно, подібні механізми впливають не лише на стать, а й на інші аспекти розвитку організму — і ще чекають свого відкриття.