Антибіотики, виявлені в ґрунті камерунського вулкана півстоліття тому, нарешті були оброблені японськими дослідниками, що дало вченим-медикам новий потенційний препарат для боротьби з інфекцією. У 1974 році німецький хімік Аксель Зек і його турецький колега Мітхат Мардін показали, що червоні пігменти, які виробляє бактерія Streptomyces arenae, мають антимікробні властивості, що робить їх привабливим матеріалом для фармакологів.
Синтез потенційно корисних сполук, відомих як β- і γ-нафтоциклінон, у корисних кількостях виявився складним завданням. Щоб з’ясувати необхідні хімічні реакції, часто потрібні деякі спроби та помилки, хоча складність нафтоциклінонів ускладнює їх створення без введення різноманітних побічних продуктів.
Лише зараз дослідники з Інституту науки Токіо змогли виконати роботу, використовуючи підхід, відомий як ретросинтетичний аналіз. Як ви могли здогадатися з назви, це передбачає роботу у зворотному напрямку від цільової молекули, щоб визначити її основні будівельні блоки. Це схоже на розкладання складної машини на складові частини – частини, які легше зрозуміти та зібрати.
Команда почала з β-нафтоциклінону, оскільки γ-нафтоциклінон можна вважати різновидом. Подібно до багатьох великих молекул, комбінація простіших молекулярних одиниць послужила відправною точкою для побудови сполуки.
Містом між двома одиницями є складна молекула під назвою біцикло[3.2.1]октадієнон, хоча легше сказати, ніж зробити, щоб перемістити хімічну речовину в ідеальне положення без зміни інших компонентів або створення зовсім іншого продукту. Керуючись своїм рецептом ретросинтезу та застосовуючи низку передових хімічних методів, дослідники знайшли шлях, який дозволив їм розташувати деталі з точністю та скріпити їх таким чином, щоб це не вплинуло на їхню функцію.
Момент істини настав у порівнянні точного тривимірного розташування атомів – або, кажучи науковою мовою, спектрів кругового дихроїзму – синтезованих сполук із тими, що були створені природою у вулкані.
«Спектри кругового дихроїзму синтезованих нами сполук були ідентичні спектрам природних, що означає, що абсолютна конфігурація синтетичних і природних молекул однакова», — каже хімік Йошіо Андо з Інституту науки Токіо.
Ці методи нарешті дозволили дослідникам синтезувати β-нафтоциклінон з виходом щонайменше 70 відсотків (тобто 70 відсотків від максимальної очікуваної кількості з урахуванням вихідних матеріалів). Потім вони використали інший хімічний процес, окислювальну лактонізацію, щоб отримати γ-нафтоциклінон з виходом 87 відсотків. Ці дві сполуки схожі, але γ-нафтоциклінон має деякі додаткові властивості.
Синтез антибіотиків у лабораторії може призвести до того, що вони вироблятимуться у великих кількостях для медичних і дослідницьких цілей: немає потреби регулярно повертатися до вулкана, наприклад. Щобільше, дослідники вважають, що ретельно відкалібровані підходи, які вони використали тут, також можуть бути використані в майбутніх дослідженнях, зокрема, для синтезу інших сполук із подібною структурою.
«Подальші зусилля в цьому напрямку вже тривають у нашій лабораторії», — каже Андо. Дослідження опубліковано в Angewandte Chemie International Edition.