“Миші – не люди”, – люблять повторювати біологи, підкреслюючи труднощі перенесення результатів експериментів з гризунів на людину. Певною мірою проблему подолали автори нового дослідження, які створили модифіковану лінію мишей TruHuX (або «по-справжньому олюднені»). Ці тварини мають повноцінну імунну систему людини і такий самий кишковий мікробіом.
Миші і меншою мірою щури — найважливіші тваринні моделі, за допомогою яких вивчають розвиток хвороб людини та способи їх лікування. Маленькі гризуни особливо зручні: невибагливі, швидко ростуть та розмножуються, мають дуже близькі до наших біохімічні та клітинні процеси. До того ж мишей легко зробити трансгенними — ввести до них геном ДНК, що кодує білки людини. У тому числі патологічні, тобто ті, що викликають ті чи інші хвороби.
З імунітетом дещо складніше. Хоча гризуни загалом мають близьку до нашої імунної системи, є й важливі відмінності, адже предки людей та мишей еволюціонували незалежно один від одного протягом десятків мільйонів років. Так що зараз набір приблизно з 1600 мишачих генів, які відповідають за їхню реакцію на інфекції та імунні патології, сильно відрізняється.
Як же дослідити імунітет людини та її захворювання на мишах? З цією метою гризунів гуманізують, тобто роблять олюдненими. Подібні експерименти розпочали у 1980-х роках на зорі епідемії ВІЛ та активно проводять досі.
Спершу знищують власну імунну систему мишей, викликаючи імунодефіцит, це “розчищає” місце для людських компонентів імунітету. Далі звіркам вводять клітини людини – зрілі лімфоцити з крові, гемопоетичні стовбурові або якісь інші. Така гуманізована миша відтворює лише окремі компоненти імунітету, не здатна до повноцінної захисної відповіді та живе недовго. Ці моделі погано підходять для вивчення багатьох захворювань, створення методів імунотерапії для реальних пацієнтів та отримання вакцин. Важливим кроком уперед у справі «олюднення» тварин стала стаття американських учених у журналі Nature Immunology. Біологи створили нову лінію мишей, яку назвали «істинно олюдненою» (TruHuX, від англійської truly human).
За основу взяли мутантну лінію мишей NSG W41, які не мали повноцінної імунної системи. У їхньому серці (а точніше лівий шлуночок) вводили стовбурові клітини людини, виділені з пуповинної крові. Через кілька тижнів мишей піддавали дії 17b-естрадіолу (E2), найбільш активної та поширеної форми жіночого статевого гормону. Вона є як у чоловіків, так і у жінок.
Річ у тому, що крім участі у розмноженні та формуванні статевих ознак цей естроген також діє на імунну систему. Він стимулює виживання стовбурових клітин людини, диференціацію B-лімфоцитів, а також вироблення антитіл до вірусів та бактерій.
Отримані після такої обробки миші TruHuX (або THX) мають повноцінну імунну систему, що при цьому складається з людських клітин. Вона включає лімфатичні вузли, гермінальні центри, епітеліальні клітини тимусу, T- і B-лімфоцити, у тому числі B-клітини пам’яті, а також плазматичні клітини, що виробляють високоспецифічні антитіла і аутоантитіла.
Автори показали, що модифіковані миші здатні до сильної імунної відповіді за рахунок антитіл до білків бактерії Salmonella typhimurium (збудник сальмонельозу), а також коронавірусу SARS-CoV-2. Для цього тварин прищепили вакцинами, які використовують у клініці та вводять людям. За допомогою введення специфічного токсину (пристану) в інших TruHuX-мишей викликали системний червоний вовчак – важке аутоімунне захворювання. Крім того, гризуни мають «людський» мікробіом кишківника, що важливо як для функціонування імунітету, так і для інших біологічних процесів.
Ці результати можуть вивести дослідження імунітету нового рівня, і навіть сприяти створенню нових ефективних ліків. Можливо, миші TruHuX та подібні до них дозволять відмовитися від імунологічних та мікробіологічних досліджень на людиноподібних мавпах, що дуже дорого і викликає етичні труднощі.