Вчені розробили революційний новий антибіотик

Дослідники з Університету Іллінойсу в Чикаго та Гарвардського університету створили антибіотик, який може стати новим інструментом для боротьби з бактеріями, стійкими до ліків, і хворобами, які вони викликають. Антибіотик крезоміцин, описаний у Science, ефективно пригнічує патогенні бактерії, які стали стійкими до багатьох часто призначених протимікробних препаратів.

Багатообіцяючий новий антибіотик є останньою знахідкою для тривалого наукового партнерства між групою Юрія Поліканова, доцента біологічних наук UIC, і колег з Гарварду. Вчені UIC надають критичну інформацію про клітинні механізми та структуру, що допомагає дослідникам із Гарварду розробляти та синтезувати нові ліки.

Розуміння резистентності до антибіотиків

При розробці нового антибіотика група зосередилася на тому, скільки антибіотиків взаємодіють із загальною клітинною мішенню – рибосомою – і як стійкі до ліків бактерії модифікують свої рибосоми, щоб захистити себе.

Більше половини всіх антибіотиків пригнічують ріст патогенних бактерій, перешкоджаючи їхньому біосинтезу білка – складному процесу, який каталізується рибосомою, яка схожа на «3D-принтер, який виробляє всі білки в клітині», – сказав Поліканов. Антибіотики зв’язуються з бактеріальними рибосомами та порушують цей процес виробництва білка, спричиняючи загибель бактерій-загарбників.

Але багато видів бактерій виробили простий захист від цієї атаки. В якості одного з видів захисту вони втручаються в активність антибіотиків, додаючи одну метильну групу з одного вуглецю та трьох атомів водню до своїх рибосом.

Вчені припустили, що цей захист — це просто бактерії, які фізично блокують місце, де ліки зв’язуються з рибосомою, «як покласти шпильку на стілець», — сказав Поліканов. Але дослідники виявили більш складну історію, як вони описали в статті, нещодавно опублікованій в Nature Chemical Biology.

Використовуючи метод під назвою рентгенівська кристалографія для візуалізації стійких до ліків рибосом з майже атомарною точністю, вони виявили дві захисні тактики. Вони виявили, що метильна група фізично блокує сайт зв’язування, але вона також змінює форму внутрішньої «кишки» рибосоми, ще більше порушуючи антибіотичну активність.

Подолання бактеріального захисту

Тоді лабораторія Поліканова використала рентгенівську кристалографію, щоб дослідити, як певні препарати, включно з тим, що був опублікований у Nature співпрацею UIC/Гарвардського університету у 2021 році, обходять цю поширену форму стійкості бактерій.

«Визначивши фактичну структуру антибіотиків, які взаємодіють з двома типами лікарсько-стійких рибосом, ми побачили те, що неможливо було передбачити за наявними структурними даними або за допомогою комп’ютерного моделювання», — сказав Поліканов. «Завжди краще побачити це один раз, ніж почути про це 1000 разів, і наші структури були важливі для розробки цього багатообіцяючого нового антибіотика та розуміння того, як йому вдається уникнути найпоширеніших типів резистентності».

Новий антибіотик Крезоміцин є синтетичним. Він заздалегідь організований, щоб уникнути інтерференції метильної групи та міцно прикріплюватися до рибосом, порушуючи їхню функцію. Цей процес передбачає блокування препарату у формі, яка попередньо оптимізована для зв’язування з рибосомою, що допомагає йому обійти захист бактерій.

«Він просто зв’язується з рибосомами і діє так, ніби йому байдуже, було це метилювання чи ні», — сказав Поліканов. «Він легко долає кілька найпоширеніших типів стійкості до ліків».

Багатообіцяючий потенціал крезоміцину

У експериментах на тваринах, проведених у Гарварді, препарат захищав від інфекцій, викликаних мультирезистентними штамами збудників поширених захворювань, включаючи Staphylococcus aureus, Escherichia coli та Pseudomonas aeruginosa. На основі цих багатообіцяючих результатів наступним кроком є ​​оцінка ефективності та безпеки крезоміцину для людей.

Але навіть на цій ранній стадії цей процес демонструє вирішальну роль, яку відіграє структурна біологія у розробці наступного покоління антибіотиків та інших ліків, що рятують життя, за словами Поліканова.

«Без цих структур ми були б сліпі з точки зору того, як ці ліки зв’язуються та діють на модифіковані стійкі до ліків рибосоми», — сказав Поліканов. «Структури, які ми визначили, дали фундаментальне розуміння молекулярних механізмів, які дозволяють цим препаратам уникати резистентності».