Мозок живих і мертвих людей читає ключові гени по-різному

Смерть, м’яко кажучи, досить незручна подія для живого мозку. Каскад ефектів, який виникає, коли кисень зникає, проноситься, як приплив, до самого способу, у який наші клітини транскрибують і транслюють нашу ДНК, намагаючись утримати світло ввімкненим. Порівняння посмертної тканини головного мозку та зразків, взятих у живих пацієнтів, вперше виявило значні відмінності в способах модифікації ланцюгів РНК, відкриваючи нові потенційні мішені для діагностики та лікування захворювань.

Дослідники з Медичної школи Ікана на горі Синай у Нью-Йорку зосередилися на тому, як специфічні базові коди аденозину (A) замінюються на зовсім іншу основу, інозин (I), в інформаційній РНК.

«Дотепер дослідження редагування «А-до-Я» та його біологічного значення в мозку ссавців обмежувалися аналізом посмертних тканин», — каже геномік Майкл Брін. «Використовуючи свіжі зразки живих людей, ми змогли виявити значні відмінності в активності редагування РНК, які попередні дослідження, покладаючись лише на посмертні зразки, могли не помітити».

Щоб перетворити гени, закодовані дволанцюговими спіралями ДНК, у функціональні білки, біологія повинна скопіювати їх послідовності в дещо інший формат, заснований замість РНК. Потім ці «посланники» можуть бути переведені в білки за допомогою інших структур РНК, які сполучають будівельні блоки амінокислот.

Мільярди років еволюції скористалися перевагами цієї проміжної служби транскрипції та трансляції, щоб практично додати цілу нову бібліотеку білків. Подібно до редактора-шахрая, який змінює формулювання рукописів, щоб служити абсолютно новим цілям, клітини можуть налаштовувати месенджерну РНК гена, щоб задовольнити зовсім інші потреби.

Деякі види, зокрема типи головоногих молюсків, виводять редагування РНК на абсолютно новий рівень, переписуючи власні генетичні інструкції свого мозку відповідно до обставин.

У таких хребетних, як ми, видалення аміногрупи або «дезамінування» аденозину перетворює його на інозин – основу, подібну до основи гуаніну (G), що зазвичай призводить до кінцевого продукту, який дуже відрізняється від того, що кодується в Бібліотека генів ДНК.

Цей обмін основами A-I виконується аденозиндезаміназою, що діє на сімейство ферментів РНК (ADAR), які відіграють вирішальну роль у формуванні ряду різних тканин, у тому числі в мозку.

Насправді цей процес настільки критичний, що помилки в процесі редагування можуть призвести до різноманітних неврологічних розладів. Щоб точно визначити, як зміни в конкретних транскрибованих генах розвиваються в небезпечні для життя стани, дослідники проаналізували зразки, зібрані посмертно. Наскільки б зручно було збирати ці зразки, вони мають серйозний недолік.

«Ми припустили, що молекулярні відповіді на посмертну гіпоксичну та імунну відповіді можуть суттєво змінити ландшафт редагування від А до Я», — каже провідний автор дослідження Мігель Родрігес де лос Сантос, молекулярний біолог з гори Синай. «Це може призвести до непорозумінь щодо редагування РНК у мозку, якщо ми вивчаємо лише посмертні тканини».

Звичайно, зразки тканини мозку, отримані від живих пацієнтів під час хірургічного розміщення електродів глибокої стимуляції мозку, виявили значні відмінності в активності двох видів ферментів ADAR, а також у місцях, на які вони впливали. Аналіз команди виявив понад 72 000 місць на ланцюгах РНК, де редагування A-to-I відбувалося частіше у зразках нещодавно померлих, порівняно з тими, які були зібрані у живих пацієнтів.

Проте були сотні сайтів, де відбувалося протилежне, де процес редагування був більш плідним у зразках живого мозку. Хоча деякі з сайтів мали відомі функції пластичності мозку, багато з них потребують подальших досліджень, щоб зрозуміти діючі механізми.

«Важливо відзначити, що наші висновки не заперечують, а натомість надають відсутній контекст для використання посмертних тканин мозку в дослідженні регуляції «А-до-Я», — говорить один зі старших авторів Олександр Чарні, лікар-науковець з Mount Sinai.

«Розуміння цих відмінностей допомагає покращити наші знання про функції мозку та хвороби через призму модифікацій редагування РНК, що потенційно може призвести до кращих діагностичних і терапевтичних підходів». Це дослідження було опубліковано в Nature Communications.