Отримані результати можуть сприяти створенню більш адаптованих методів лікування серцево-судинних захворювань. Вчені з Національного інституту здоров’я (NIH) досягли критичної віхи в розумінні механізмів накопичення «поганого» холестерину або холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ-Х) в організмі. Вперше дослідники продемонстрували, як первинний структурний білок ЛПНЩ взаємодіє зі своїм рецептором, ініціюючи процес виведення ЛПНЩ із кровотоку. Вони також визначили наслідки збоїв у цьому процесі.
Результати, опубліковані в журналі Nature, розширюють наші знання про те, як ЛПНЩ сприяють серцевим захворюванням — головній причині смерті в усьому світі — і можуть прокласти шлях до більш адаптованих терапій, що знижують ЛПНЩ, таких як персоналізоване лікування статинами, для підвищення їх ефективності.
Зв’язок між ЛПНЩ і серцево-судинними захворюваннями
«ЛПНЩ є одним із головних чинників серцево-судинних захворювань, які вбивають одну людину кожні 33 секунди, тому, якщо ви хочете зрозуміти свого ворога, вам потрібно знати, як він виглядає», — сказав Алан Ремалі, доктор медичних наук, співавтор – старший автор дослідження, який керує лабораторією метаболізму ліпопротеїнів у Національному інституті серця, легенів і крові NIH.
Досі вчені не могли візуалізувати структуру LDL, зокрема, що відбувається, коли він з’єднується зі своїм рецептором, білком, відомим як LDLR. Як правило, коли LDL зв’язується з LDLR, починається процес очищення крові від LDL. Але генетичні мутації можуть перешкоджати цій роботі, спричиняючи накопичення ЛПНЩ у крові та осідання в артеріях у вигляді бляшок, що може призвести до атеросклерозу, передвісника серцевих захворювань.
У новому дослідженні дослідники змогли використати передову технологію, щоб отримати уявлення про те, що відбувається на критичному етапі цього процесу, і побачити LDL у новому світлі.
«ЛПНЩ величезний і змінюється за розміром, що робить його дуже складним», — пояснив Джозеф Маркотрігіано, доктор філософії, керівник відділу структурної вірусології в лабораторії інфекційних захворювань Національного інституту алергії та інфекційних захворювань Національного інституту здоров’я США та співавтор. на дослідження. «Ніхто ніколи не досяг рішення, яке ми маємо. Ми могли побачити стільки деталей і почати розбирати, як це працює в організмі».
Передові методи відкривають нові ідеї
Використовуючи вдосконалену техніку візуалізації, яка називається кріоелектронною мікроскопією, дослідники змогли побачити весь структурний білок LDL, коли він зв’язаний з LDLR. Потім за допомогою програмного забезпечення для прогнозування білків, керованого штучним інтелектом, вони змогли змоделювати структуру та знайти відомі генетичні мутації, які призводять до підвищення ЛПНЩ. Розробники програмного забезпечення, які не брали участі в дослідженні, нещодавно отримали Нобелівську премію з хімії 2024 року.
Дослідники виявили, що багато мутацій, які відображаються в місці з’єднання LDL і LDLR, були пов’язані зі спадковим захворюванням, яке називається сімейною гіперхолестеринемією (FH). СГ характеризується дефектами в тому, як організм поглинає ЛПНЩ своїми клітинами, і люди з нею мають надзвичайно високий рівень ЛПНЩ і можуть мати серцеві напади в дуже молодому віці. Вони виявили, що асоційовані з СГ варіанти мають тенденцію до групування в окремих регіонах ЛПНЩ.
Результати дослідження можуть відкрити нові шляхи для розробки цільової терапії, спрямованої на виправлення такого роду дисфункціональних взаємодій, спричинених мутаціями. Але, що важливо, за словами дослідників, вони також можуть допомогти людям, які не мають генетичних мутацій, але мають високий рівень холестерину та приймають статини, які знижують ЛПНЩ за рахунок збільшення ЛПНЩ у клітинах. Дослідники кажуть, що, точно знаючи, де і як ЛПНЩ зв’язуються з ЛПНЩ, тепер вони зможуть націлитися на ці точки з’єднання, щоб розробити нові препарати для зниження рівня ЛПНЩ у крові.