Дослідження Мічиганського університету показує, що маніпулювання білками мозку меланокортином 3 і 4 може підвищити ефективність діабету та препаратів для схуднення, зменшуючи побічні ефекти та потенційно покращуючи результати лікування.
Нове дослідження Мічиганського університету показує, що мережу білків у центральній нервовій системі можна використовувати для підвищення ефективності та мінімізації побічних ефектів широко використовуваних ліків від діабету та схуднення.
Дослідження, опубліковане в Journal of Clinical Investigation , було зосереджено на двох білках під назвою меланокортин 3 і меланокортин 4, виявлених головним чином на поверхні нейронів мозку, які відіграють центральну роль у регулюванні харчової поведінки та підтримці енергетичного балансу організму.
Меланокортин 3 і меланокортин 4 впливають на все: від визначення довгострокових запасів енергії до обробки сигналів із кишечника щодо короткочасної повноти або ситості, сказав фізіолог UM Роджер Коун, який керував дослідженням.
Клас препаратів, відомий як агоністи GLP-1, який включає семаглутиди (наприклад, Ozempic) і тирзепатиди (наприклад, Mounjaro), нещодавно привернув значну увагу через їхню ефективність у лікуванні не лише діабету 2 типу, а й ожиріння, хвороб серця, і потенційно залежність. Вони працюють, імітуючи природний гормон, який виробляє кишківник, коли він наповнений, спонукаючи мозок зменшувати харчову поведінку.
Експериментальний підхід і результати
«Тож очевидним питанням для нас було: як ці препарати GLP-1, які працюють, маніпулюючи сигналами насичення, функціонують, коли ми запускаємо систему меланокортину?» сказав Коун, професор молекулярної та інтегративної фізіології в Медичній школі UM і директор Інституту наук про життя UM, де розташована його лабораторія.
Працюючи на моделях мишей, Коун і його колеги перевірили дію кількох гормонів, які зменшують споживання їжі. Вони порівняли результати у звичайних мишей з мишами, у яких генетично відсутній білок MC3R, у мишей, яким давали хімічні речовини для блокування активності MC3R, і у мишей, яким давали препарат для підвищення активності MC4R. (Оскільки MC3R є природним негативним регулятором MC4R, тобто він знижує активність MC4R, блокування MC3R і підвищення активності MC4R мають подібні ефекти.)
У всіх випадках Найма Дахір, перший автор дослідження та науковий співробітник лабораторії Коуна, та його колеги виявили, що коригування системи меланокортину — шляхом пригнічення MC3R або підвищення активності MC4R — зробило мишей більш чутливими до препаратів GLP-1 і інші гормони, які впливають на харчову поведінку. Миші, яким давали препарат GLP-1 у поєднанні з агоністом MC4R або антагоністом MC3R, показали до п’яти разів більшу втрату ваги та зменшення годування, ніж миші, які отримували лише препарати GLP-1.
«Ми виявили, що активація центральної системи меланокортину підвищує чутливість тварин до впливу не лише GLP-1, але й до кожного гормону, який ми тестували», — сказав Коун.
Дослідники також вимірювали активність у частинах мозку, які, як вважають, викликають нудоту у відповідь на препарати GLP-1, і не спостерігали посилення активації, коли препарати GLP-1 комбінували зі змінами в системі меланокортину. Навпаки, праймінг нейронів меланокортину значно посилив активацію препаратом GLP-1 нейронів у центрах живлення гіпоталамуса в мозку.
Отримані результати показують, що поєднання існуючих препаратів GLP-1 з агоністом MC4R може підвищити чутливість до бажаних ефектів препаратів до п’яти разів без збільшення небажаних побічних ефектів. Зрештою, цей підхід може дозволити пацієнтам, які чутливі до побічних ефектів, приймати меншу дозу або може покращити результати у пацієнтів, які не відповіли на існуючі дози ліків. Перш ніж це станеться, необхідні подальша розробка ліків і клінічні випробування.
Хоча це дослідження проводилося лише на моделях мишей, Конус оптимістично налаштований, що результати добре відобразяться на людях.
«Система меланокортину у людей дуже збережена», — сказав він. «Все, що ми спостерігали в мишах протягом останніх десятиліть, вивчаючи ці білки, також було знайдено у людей, тому я підозрюю, що ці результати також можна перенести на пацієнтів».