Вчені з Університету Каліфорнії в Сан-Дієго виявили зв’язок між топографією геному людини та наявністю мутацій раку людини. Вони виявили, що певні ділянки геному, які демонструють унікальні особливості, діють як гарячі точки для накопичення мутацій. Ці висновки, нещодавно опубліковані в журналі Cell Reports, підкреслюють потенційний вплив тривимірної структури геному людини на розвиток різних форм раку.
Геном людини часто візуалізують як знакову подвійну спіраль ДНК, що складається з довгих послідовностей літер A, C, G і T. «Однак геном — це набагато більше, — пояснив старший автор дослідження Людміл Александров, професор біоінженерії та клітинної та молекулярної медицини в Каліфорнійському університеті в Сан-Дієго. «Як Земля з її різноманітними ландшафтами, геном має багату топографію, що складається з різних структур, форм і особливостей».
Наприклад, геном містить ділянки, де ДНК щільно скручена, а також ділянки, де вона скручується більш вільно. Деякі розділи зациклені. Геном також має різні особливості, такі як час реплікації, коли певні ділянки геному копіюються на ранніх стадіях поділу клітини, тоді як інші ділянки копіюються набагато пізніше.
Команда Александрова провела комплексне дослідження того, як ця геномна топографія впливає на те, де в геномі людини виникають мутації раку. Подібно до того, як різні місцевості на Землі сприяють виникненню різних екосистем, певні топографічні особливості в геномі, здається, забезпечують середовище для процвітання певних мутацій.
«Досліджуючи геном раку, ми зазвичай припускаємо, що мутації випадково накопичуються в цьому геномі. Однак це не так, оскільки різні частини геному мають різні особливості», — сказав Александров.
«За допомогою нашого топографічного аналізу ми показуємо, що певні мутації при раку переважно накопичуються в певних областях геному», — сказав перший автор дослідження Бурчак Отлу, колишній докторський науковий співробітник лабораторії Александрова.
Дослідники вивчили всі відомі топографічні характеристики геному та шукали зв’язки зі специфічними моделями мутацій, відомими як мутаційні сигнатури, у всіх ракових захворюваннях людини. Загалом вони проаналізували вплив 516 топографічних особливостей на мутаційні ознаки в 5120 повногеномних секвенованих пухлинах 40 типів раку.
Одним із ключових висновків цього дослідження є те, що кілька ознак мутації, пов’язаних зі споживанням алкоголю, накопичуються в областях геному, які копіюються на ранніх стадіях поділу клітини. Цей зв’язок був особливо помічений у трьох типах раку: стравоходу, голови та шиї та печінки.
Дослідники відзначили, що це відкриття є несподіваним, оскільки мутації, як правило, виникають в областях, які копіюються на пізніх стадіях поділу клітини, оскільки саме тут частіше трапляються помилки. Реплікація ДНК під час раннього поділу клітин є точнішою, забезпечуючи рано репліковані сегменти генома більшим захистом від мутацій. Однак дослідники виявили, що відбувається навпаки, коли мова йде про мутаційні ознаки, пов’язані зі споживанням алкоголю.
Дослідники також спостерігали щось цікаве з ознаками мутації, пов’язаними з противірусною активністю набору ферментів, відомих як дезамінази APOBEC3. Вони виявили, що ці мутаційні ознаки накопичуються як у ранніх, так і в пізніх регіонах геному.
«Ці знахідки є значущими, оскільки багато важливих генів живуть у ранніх реплікованих областях геному», — сказав Александров. «Наше дослідження показує, що певні мутагенні процеси відбуваються не за звичайними правилами, тому вони потенційно можуть вражати ключові гени та шляхи, які зазвичай захищені».
Команда зібрала результати цього дослідження у формі онлайн-ресурсу. Дослідники можуть використовувати його, щоб шукати, які топографічні особливості пов’язані з якими ознаками мутації, і навпаки. Це також показує, які види раку демонструють ці зв’язки. Джерело