Вчені виявили, що поліплоїдні гігантські ракові клітини, які мають жахливий розмір і містять кілька ядер, можуть бути причиною рецидиву захворювання після лікування раку. Дослідники з онкологічного центру MUSC Hollings зробили прорив, який може виявити, чому рак іноді повертається у пацієнтів, які отримували хіміотерапію або променеву терапію.
Обидві форми терапії спрямовані на стимулювання ракових клітин до самознищення. Однак цим методам лікування часто не вистачає довгострокової ефективності, оскільки ракові клітини можуть адаптуватися до стресу, втекти та дозволити пухлині відновитися через короткий час.
Нещодавно вчені почали розглядати роль поліплоїдних гігантських ракових клітин, або PGCC, у рецидиві раку. Хоча ці клітини були відомі вченим з моменту винаходу мікроскопа і патологоанатоми спостерігали в ракових тканинах, їх точна функція в рецидиві раку залишалася невідомою.
У недавній статті в Journal of Biological Chemistry дослідницька група MUSC Hollings Cancer Center під керівництвом Крістіни Велькель-Джонсон, доктора філософії, повідомляє, що вона ідентифікувала вибрані гени, якими клітини раку простати маніпулюють, щоб стати PGCC, таким чином захищаючи себе від терапія стресом. Команда Холлінгса також виявила, що PGCC пізніше відновлюють свою здатність до поділу клітин, закладаючи основу для рецидиву раку.
Несподівані відкриття в лабораторних експериментах
Воелкель-Джонсон та її лабораторія зробили це відкриття під час вивчення інгібітора або препарату, призначеного для блокування біологічного механізму, який був пов’язаний із довготривалим лікуванням після променевої терапії. «Спочатку ми вважали, що поєднання радіації з інгібітором краще вбиває ракові клітини», — сказала Велькель-Джонсон. «Тільки коли інгібітор не вплинув на короткочасні експерименти, часові рамки було розширено, що дозволило провести незвичайне спостереження».
Співробітники лабораторії спостерігали гігантські аномальні на вигляд клітини під час короткочасних експериментів, але вважали їх «приреченими». Коли часові рамки було продовжено, вони з подивом помітили, що ці клітини породжують маленьке потомство.
«Вони виглядали справді фанк», — сказав Велькель-Джонсон. «Коли ми не використовували інгібітор, ці гігантські ракові клітини генерували дочірні клітини, створюючи вигляд колонії з меншими клітинами, що оточували велику».
Ці дивовижні PGCC візуально відрізнялися від інших ракових клітин. Вони змогли зробити копії своєї генетичної інформації, збільшуючи кількість ядер. Однак цитоплазма не ділиться, і тому клітини жахливо росли, містячи кілька ядер замість одного. Несподіваний висновок про те, що монстр-клітини не були «приреченими», змусив Велькель-Джонсон та її команду запідозрити, що їхній інгібітор зупиняє рецидив раку іншим способом, ніж вони припускали.
«Інгібітор не вбивав ракові клітини краще», — сказав Велькель-Джонсон. «Натомість це запобігло появі потомства з поліплоїдних гігантських ракових клітин».
Команда також помітила, що дочірні клітини PGCCs продовжували ділитися, імітуючи рецидив пухлини, який відчувають деякі пацієнти після проходження терапії. Стало зрозуміло, що цей інгібітор створював довготривалі ліки не через загибель клітин, а через зупинку переходу PGCC назад в одноядерні ракові клітини зі здатністю до поділу.
Щоб зрозуміти, чим PGCC та їхні дочірні клітини відрізняються від батьківських ракових клітин, Велькель-Джонсон за допомогою інших співробітників вирішив дослідити зміни в експресії генів у різних клітинах, які з’явилися під час їхніх експериментів. Ця інформація допоможе пояснити, як ракові клітини можуть переходити в стани PGCC і виходити з них після впливу терапевтичного стресу.
Генетичні ідеї та терапевтичні наслідки
Фолькель-Джонсон та її команда змогли ідентифікувати шляхи клітинної сигналізації, якими ракові клітини маніпулюють, щоб стати PGCC у відповідь на терапевтичний стрес, а потім повернутися до клітин, здатних виробляти дочірні клітини.
Один білок, який особливо привернув їх інтерес, був p21, який індукується білком під назвою p53, коли нормальні клітини перебувають у стані стресу. У нормальних клітинах p21 запобігає подвоєнню пошкодженої ДНК, дозволяючи відновити пошкодження ДНК. Клітини, пошкодження яких неможливо відновити, вчиняють самогубство.
Дослідницька група Hollings показала, що стрес у ракових клітинах, у яких відсутній p53, також збільшив p21, але білок не зупинив подвоєння пошкодженої ДНК, як це було в нормальних клітинах. У результаті p21 допоміг створити основу для генерації PGCC.
Коли збільшення р21 було заблоковано, стресовані ракові клітини не трансформувалися в ці жахливі клітини. Втручання в p21 у клітинах, які вже були жахливими, завадило їм створити дочірні клітини, які могли бути відповідальними за рецидив пухлини.
Висновки команди дають зрозуміти нові механізми, які можуть бути спрямовані на покращення результатів лікування пацієнтів після лікування раку. Хоча блокувати p21 як терапію може бути неможливим, як тамоксифен, так і статини, що знижують холестерин, як препарат проти раку молочної залози, як було показано, впливають на шляхи, визначені командою. Необхідні подальші дослідження, щоб оцінити, чи можуть вони зменшити частоту рецидивів, блокуючи PGCC від відновлення здатності генерувати дочірні клітини.
Отримані дані також дозволяють по-новому зрозуміти оптимальний час для введення цих препаратів.
«Одним із запитань, які ми виникли, було: «На якому етапі терапії ви лікуєте?», — сказала Велькель-Джонсон. «Наші результати показують, що лікування має відбуватися одночасно з хіміотерапією або променевою терапією. Важливо вводити один із цих препаратів у поєднанні з терапевтичним стресом, щоб запобігти утворенню дочірніх клітин PGCC. Коли вони згенеровані, буде надто пізно».
Voelkel-Johnson планує продовжувати досліджувати способи запобігання генерації дочірніх клітин з PGCC для підвищення ефективності терапії. Вона також зацікавлена в оцінці того, як різноманітні схеми комбінованого лікування, що застосовуються під час терапії раку, впливають на частоту рецидивів широкого спектра ракових захворювань.