ДНК зазвичай міститься в хромосомах, але деякі пухлини зберігають гени, що сприяють розвитку раку, поза хромосомами як екстрахромосомну ДНК (екДНК). Нове дослідження вивчає, як екДНК кидає виклик генетичним умовам для розвитку різних видів раку, а також забезпечує потенційні стратегії протидії цим агресивним злоякісним пухлинам.
Стикаючись з тілом, рак обманює. Нове дослідження досліджує один із найбільш зухвалих трюків: зберігання генів, що викликають рак, у кільцевих фрагментах ДНК за межами хромосом.
Трио нових досліджень за фінансування Cancer Grand Challenges показує несправедливу перевагу, яку ця екстрахромосомна ДНК, або екДНК, надає пухлинам. Лікар-науковець Говард Ю. Чанг, дослідник Медичного інституту Говарда Г’юза, спільно керував двома дослідженнями разом із Полом Мішелем, колегою зі Стенфордського університету, який брав участь у всіх трьох статтях, опублікованих 6 листопада 2024 року.
«Є правила, яких дотримуються нормальні клітини. Один із способів перемагати рак полягає в тому, що він не грає за тими самими правилами», – каже Чанг. «Що ми робимо, це з’ясовуємо, які додаткові рухи є в його репертуарі».
Нормальні клітини людини зазвичай зберігають свою ДНК у хромосомах. Але це навряд чи єдиний спосіб, яким екДНК нехтує нормами. Дослідження, проведене командою Чанга та Мішеля, показує, як це порушує один із фундаментальних принципів, які керують успадкуванням, щоб сприяти росту пухлин і робити їх більш стійкими. Разом із міжнародними співробітниками вони показують масштаби внеску екДНК у боротьбу з раком, особливо в найбільш небезпечних випадках. Група також повідомляє про стратегію розробки терапій, спрямованих на екДНК, щоб перехитрити пухлини, які її містять.
Усі три статті є роботою команди eDyNAmiC під керівництвом Мішеля та її міжнародних співробітників для вивчення екДНК з різних точок зору. Через Cancer Grand Challenges Team eDyNAmiC фінансується Cancer Research UK та Національним інститутом раку США за підтримки Cancer Research UK від Emerson Collective і The Kamini and Vindi Banga Family Trust.
«Фунт за фунт»
Сама по собі екДНК не є чимось новим. Вчені в 1960-х роках вперше задокументували його існування у вигляді маленьких точок ДНК поза хромосомами, які містять ДНК клітини, упаковану з білками. Донедавна вчені вважали це рідкісною та, ймовірно, незначною ознакою раку, яка зустрічається, можливо, у 1,4 відсотках пухлин.
Це сприйняття почало змінюватися приблизно десять років тому, коли Мішель і його команда відстежили численні копії генів, що викликають рак, або онкогенів, які часто виявляються в пухлинах, до екДНК, а не до хромосом, де вони, як припускали, знаходяться.
Чанг приєднався до Мішеля для вивчення екДНК після того, як його аналіз ракових клітин виявив масивний сигнал, який вказує на те, що їхній хроматин, ДНК-білковий матеріал у хромосомах, відкритий і тому доступний для експресії генів. Згодом він визначив, що відповідальна екДНК. За кожною копією гена, яким вона володіє, «екДНК виробляє більше генетичної продукції», — каже він.
Дослідники визначили, що це є ключовим фактором того, як молекули екДНК сприяють виникненню раку: їх ДНК транскрибується — або перетворюється на мРНК, ранній етап експресії генів — у чотири рази більше, ніж ті самі послідовності в хромосомах.
Цю перевагу вони отримують, зокрема, завдяки співпраці. У дослідженні, описаному у 2021 році, Чанг, працюючи з Мішелем та іншими, виявив, що екДНК об’єднуються, утворюючи центри. Перебуваючи в безпосередній близькості, різні молекули екДНК взаємодіють, причому елементи, що посилюють експресію, на одній підвищують активність онкогенів на окремих екДНК.
За звичайних правил успадкування ця токсична синергія не повинна тривати. Але це так. Нове дослідження команди Чанга та Мішеля показує, як це зробити.
Порушення закону
Коли клітини діляться, вони дублюють свої хромосоми, а потім рівномірно розподіляють їх між нащадками. Відповідно до одного з основоположних принципів сучасної генетики — третього закону Грегора Менделя — незалежного асортименту — гени в одній хромосомі успадковуються разом, тоді як гени в різних хромосомах розподіляються незалежно один від одного.
«У біології дуже мало законів, але це один із них», — каже Чанг.
На початку команда знала, що екДНК не буде поводитися так само, як хромосоми. У цих молекул відсутні центромери, структури, які використовуються для розподілу хромосом між дочірніми клітинами. Отже, не зовсім дивно, що успадкування екДНК набагато хаотичніше, навіть включаючи сценарії, за якими нащадки отримують більше копій онкогену, ніж їхні батьки.
У своїх експериментах команда Чанга та Мішеля виявила іншу, більш передбачувану динаміку. Позначивши різні екДНК, що містять онкоген, у ракових клітинах, а потім спостерігаючи через мікроскоп, як клітини діляться, вони виявили, що потомство, як правило, успадковує екДНК разом.
«Коли у вас є дві різні молекули ДНК з менделівським типом успадкування, ви очікуєте, що буде багато клітин з однією або іншою молекулою», — говорить Чанг. «Але ми виявили, що більшість клітин мають обидва види екДНК . Отже, якщо у вас більше аромату екДНК А, у вас також буде більше смаку Б».
З одного боку цей результат мав сенс: разом взаємодіючі екДНК допомагають раковим клітинам. Тримаючи їх разом, наступне покоління увічнює цю перевагу. Проблема полягає в тому, що такий вид скоординованої спадковості порушує третій закон Менделя.
Потім команда Чанга та Мішеля вирішила визначити, що зумовило цю нетрадиційну спадковість. Теоретично гени A і B можуть існувати разом, оскільки ті, які отримують лише A, наприклад, стикаються з певним виснажливим недоліком, який призводить до їх вимирання. Однак експерименти з обчислювального моделювання сприяли іншому сценарію: молекули екДНК якимось чином подорожують разом.
Завдяки подальшій роботі група Чанга та Мішеля виявила, що, пригнічуючи транскрипцію, вони можуть порушити цю динаміку таким чином, щоб молекули екДНК стали випадковим чином розподілятися між дочірніми клітинами. Це відкриття має інтуїтивний сенс: як частина їх надзарядженої транскрипції, екДНК утворюють фізичні зв’язки між енхансерами та онкогенами, які можуть закріпити їх разом через поділ клітин.
«Це досить нова ідея про те, що молекули екДНК у ракових клітинах не успадковуються випадковим чином, а існує властива властивість, пов’язана з транскрипцією, яка допомагає клітинам успадковувати екДНК разом», — каже Майте Уарте, молекулярний біолог із Центру прикладної Медичні дослідження в Університеті Наварри в Іспанії, який не брав участі в дослідженнях екДНК.
Порушуючи численні правила, які керують нормальними клітинами та тканинами, пухлини створюють собі можливості втекти від імунної системи та уникнути лікування. За словами Уарте, узгоджена спадковість екДНК живить цю динаміку, збільшуючи різноманітність клітин у пухлині, надаючи їй більше можливостей для адаптації під тиском.