Білки та нуклеїнові кислоти – молекули, що лежать в основі всіх біологічних процесів. Вони сильно відрізняються один від одного за властивостями, і поєднувати їх разом в одній молекулі-гібриді означає створити цінний інструмент для генетики та медицини. Зазвичай «гібриди ДНК з білком» одержують шляхом трудомісткого органічного синтезу, проте автори нової статті знайшли спосіб набагато простіше, використовуючи бактерії.
Вся молекулярна біологія тримається на трьох “китах”, тобто типах біомолекул: ДНК, РНК та білках. Кожен з них має свої важливі особливості, які іноді хотілося б поєднувати, проте гібриди на основі таких дуже несхожих структурах молекул у природі рідкісні. Деякі вчені вважають, що напівбілки-напівнуклеотиди могли мати значення на ранніх етапах еволюції і при зародженні життя, проте в сучасній клітині доказів тому немає. Одночасно подібні гібриди, наприклад, пептидо-нуклеїнові кислоти (ПНК), отримують шляхом хімічного синтезу.
Важливим кроком уперед став результат, опублікований у Nature Chemical Biology. Стаття описує новий клас молекул, що поєднують у собі компоненти нуклеїнових кислот та білків — пептидо-нуклеобазні гібриди (англійською peptide-nucleobase hybrid). У його складі є піримідонова структура, схожа на молекулу, з якої в клітині синтезуються основи ДНК і РНК.
Вихідно вчені намагалися просто знайти нові білкові молекули, здатні пов’язувати іони металів, використовуючи для цього бактерії. Одна з отриманих молекул мала цільові властивості, проте виявилася не білком, а гібридом двох типів біомолекул. Далі автори з’ясували молекулярні механізми, що призвели до такої щасливої випадковості. Виявилося, що в синтезі гібрида задіяні рибосоми — «фабрики з виробництва білка», які є в будь-якій клітині, — а також шлях посттрансляційних модифікацій білків RiPP. Він змінює молекулу після створення на рибосомі завдяки спеціальним ферментам.
Синтез гібридів складається з двох етапів: спочатку комплекс ферменту дегідрогенази з білками RRE і YcaO каталізує перетворення залишків амінокислоти аспарагіну у складі вихідного пептиду в шестичленні кільця піримідону (гетероциклічна сполука, кістяк якого складається з атомів вуглецю та азоту). Потім фермент ацилестраза дізнається певну область на тому кінці пептиду, який синтезується останнім, і розрізає її. Вихідна сполука цієї реакції прискорює її перебіг: залишки амінокислоти гістидину допомагають аспарагінам того ж пептиду перетворитися на гетероцикли.
Всі реакції здійснили в пробірці лише за допомогою трьох інгредієнтів: вихідного поліпептиду і двох ферментів. Потім ті ж перетворення автори провели в докладно вивченій бактерії, що легко культивується, — кишковій паличці E. coli.
Отримувати таку складну та незвичайну сполуку за допомогою метаболізму бактерій значно легше і дешевше, ніж шляхом органічного синтезу. Новий метод відкриває можливість масового отримання молекул-гібридів та його широкого застосування практично, зокрема у медицині. Це можливо тому, що вони поєднують властивості ДНК або РНК (можуть вибірково пов’язувати конкретні ділянки нуклеїнових кислот) зі специфічною активністю білків. За допомогою молекул-гібридів можна таргетовано діяти на молекулярні механізми розвитку багатьох хвороб.