Білок p38a, важливий фермент, який бере участь у регулюванні широкого спектра клітинних функцій, суттєво причетний до кількох захворювань, таких як рак, хронічне запалення та нейродегенеративні розлади. З моменту його ідентифікації численні фармацевтичні компанії та дослідницькі групи вклали значні ресурси у створення інгібіторів, націлених на цей білок. Незважаючи на ці зусилля, результати ще не досягли очікуваного рівня, необхідного для успішної розробки ліків.
Команда дослідників під керівництвом доктора Марії Масіас і доктора Анхеля Р. Небреди, дослідників ICREA в IRB Barcelona, виявила, що p38a приймає конформацію, яка раніше не описана. Коротко кажучи, вони виявили нову «окислену» форму, в якій встановлено дисульфідний місток. Білок тимчасово приймає цю форму залежно від окисно-відновного стану клітини. Ця нова форма p38a, яка була описана в журналі Nature Communications , не дозволяє зв’язуватися з активаторами або субстратами, і тому не може виконувати свої характерні функції. Однак цей процес є оборотним, і функція білка відновлюється в умовах відновлення.
𝛼D/LD показано золотим кольором, петля A — фіолетовим. Авторство: IRB Barcelona
«Ідентифікація нової форми p38a може пояснити попередні труднощі в розробці ефективних інгібіторів p38a, оскільки дослідження досі були зосереджені на зменшених конформаціях. Наші результати відкривають нові шляхи для розробки терапевтичних сполук, які більш точно модулюють активність p38a», — пояснює д-р Масіас, дослідник ICREA та керівник лабораторії структурної характеристики макромолекулярних агрегатів IRB Barcelona.
Окиснена форма і відновлена форма
Protein Data Bank містить 357 структур білка p38a, але всі вони відповідають його відновленій формі — єдиній, відомій досі. Переважання цієї форми, можливо, пов’язане з переважанням експериментальних умов, які включають відновники у проведених структурних дослідженнях. В окисленій формі, описаній у цьому дослідженні, встановлюється дисульфідний місток, який змушує конформаційні зміни та блокує доступ до місця зв’язування активаторів і субстратів. Таким чином, це нова неактивна форма p38a, яка буде присутня в певних клітинних умовах.
«Дослідження кіназ в їх окислених формах є складним через вплив умов окислювального стресу та швидкоплинність цих форм у клітинному середовищі», — пояснив д-р. Джоан Поус і Пау Мартін Мальпартіда та докторант Блажей Багінскі, перші автори дослідження. «Однак ключ до їх ефективного вирішення з фармакологічної точки зору може лежати в цих формах», – підсумовують вони.
Перспективний підхід
Ця нова форма ілюструє механізм дії p38a, який регулюється окисно-відновним станом клітини, пояснюючи таким чином біохімічні спостереження, описані на сьогодні, але без структурної молекулярної основи. У майбутній роботі дослідники зосередяться на вивченні нових порожнин взаємодії, які з’являються в окисленій формі, оскільки вони можуть допомогти інактивувати білок, не перешкоджаючи каталітичному центру, отримуючи таким чином специфічність.