Майже три десятиліття тому дослідники визначили окрему групу протипухлинних сполук у моховинах, категорії морських безхребетних, які мешкають у тропічних водах. Хімічні структури цих молекул, які складаються з щільного, дуже складного вузла окислених кілець і атомів азоту, привернули інтерес хіміків-органіків у всьому світі, які прагнули відтворити ці структури з нуля в лабораторії. Однак, незважаючи на значні зусилля, це залишалося невирішеним завданням. Досі, тобто.
Команда хіміків з Єльського університету, опублікована в журналі Science , вперше зуміла синтезувати вісім сполук, використовуючи підхід, який поєднує винахідливу хімічну стратегію з новітніми технологіями у визначенні структури малих молекул.
«Ці молекули були видатним викликом у галузі синтетичної хімії», — сказав Сет Херзон, доктор філософії Мілтона Харріса ’29. Професор хімії на факультеті мистецтв і наук Єльського університету та відповідний автор нового дослідження. «Кілька дослідницьких груп намагалися відтворити ці молекули в лабораторії, але їхні структури настільки щільні, так складно пов’язані, що це було неможливо. Я читав про спроби синтезувати ці сполуки, коли був аспірантом на початку 2000-х років».
У природі молекули зустрічаються в деяких видах мшанок — невеликих водних тварин, які живляться, фільтруючи здобич із води за допомогою крихітних щупалець. Дослідники в усьому світі вважають мшанки потенційно цінним джерелом нових ліків, а багато молекул, виділених із мшанок, вивчали як нові протипухлинні агенти. Однак складність молекул часто обмежує їх подальший розвиток.
Команда Герзона досліджувала певний вид моховин під назвою Securiflustra securifrons .
«Ми працювали над цими молекулами близько десяти років тому, і хоча тоді нам не вдалося відтворити їх, ми отримали розуміння їхньої структури та хімічної реакційної здатності, що сформулювало наше мислення», — сказав Херзон.
Інноваційні хімічні стратегії
Новий підхід включав три ключові стратегічні елементи. По-перше, Херзон і його команда уникали побудови реакційноздатного гетероциклічного кільця, відомого як індол, до кінця процесу. Гетероциклічне кільце містить два або більше елементів — і це специфічне кільце, як відомо, є реактивним і створює проблеми, сказав Херзон.
По-друге, дослідники використовували методи, відомі як окислювальна фотоциклізація, щоб створити деякі з ключових зв’язків у молекулах. Одна з цих фотоциклізацій включала реакцію гетероциклу з молекулярним киснем, яку вперше вивчив Єльський університет Гаррі Вассерман у 1960-х роках.
Нарешті, Херзон і його команда застосували аналіз мікрокристалічної електронної дифракції (MicroED), щоб допомогти візуалізувати структуру молекул. Герзон сказав, що звичайні методи визначення структури в цьому контексті неадекватні.
Результатом нового підходу є вісім нових синтетичних молекул з терапевтичним потенціалом — і обіцянка нових нових хімікатів.
«Ці молекули влучили в мою любов до складних синтетичних проблем», — сказав Херзон, який також є членом Єльського онкологічного центру та проводить спільні прийоми з фармакології та терапевтичної радіології в Єльській школі медицини. «За молекулярною масою вони скромні порівняно з іншими молекулами, які ми вивчали в моїй лабораторії. Але з поглядуи зору хімічної реактивності вони представляють одні з найбільших викликів, які ми коли-небудь брали».