Високий рівень холестерину залишається одним із важливих чинників ризику серцево-судинних захворювань. Попри наявність ефективних препаратів, не всім пацієнтам вдається знизити рівень холестерину до рекомендованих значень. Деякі люди також стикаються з побічними ефектами, через які їм складно продовжувати лікування.
Дослідники з Медичної школи Каліфорнійського університету в Сан-Дієго виявили раніше невідомий механізм, який може пояснити, чому харчування з високим вмістом холестерину поступово погіршує здатність печінки очищати кров від ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), відомих як «поганий» холестерин.
Науковці також визначили експериментальний препарат, здатний впливати на цей процес. Він уже проходив перше випробування безпеки за участю людей, хоча його ефективність проти високого холестерину в пацієнтів поки не перевіряли. Результати дослідження опублікували в журналі Nature.
Як печінка видаляє «поганий» холестерин із крові
Печінка відіграє центральну роль у регулюванні рівня холестерину. Вона захоплює його з кровотоку, після чого організм може переробляти та використовувати цю речовину.
Для цього клітини печінки мають спеціальні структури — рецептори ЛПНЩ. Вони розташовані на поверхні клітин і працюють як своєрідні точки захоплення: зв’язують частинки «поганого» холестерину в крові та допомагають доставити їх усередину клітини.
Кількість таких рецепторів безпосередньо впливає на те, наскільки ефективно печінка може очищати кров від ЛПНЩ. Саме на цей механізм, зокрема, впливають поширені препарати для зниження холестерину — статини та інгібітори PCSK9. Вони допомагають підтримувати або збільшувати кількість рецепторів на поверхні клітин печінки.
Як харчовий холестерин запускає новий механізм
За допомогою експериментів на мишах і людських клітинах дослідники виявили процес, який поступово зменшує кількість рецепторів ЛПНЩ. У результаті печінці стає складніше видаляти надлишок холестерину з крові.
Важливу роль у цьому процесі відіграє білок Ral. Раніше керівник дослідження Алан Салтіел вивчав його функції в жирових клітинах. Тепер команда встановила, що споживання великої кількості харчового холестерину активує Ral, запускаючи ланцюг реакцій, який призводить до втрати рецепторів ЛПНЩ.
Дослідники також визначили ще одного учасника цього механізму — фермент катепсин A (CTSA). Він допомагає запускати процес, унаслідок якого рецептори стають менш стабільними та їхня кількість зменшується.
Коли науковці заблокували активність CTSA за допомогою спеціальної молекули-інгібітора, рецептори ЛПНЩ стали стабільнішими, а рівень холестерину в крові мишей помітно знизився.
Це відкриття важливе ще й тому, що виявлений механізм відрізняється від тих, на які спрямована дія наявних препаратів. Отже, він може стати новою терапевтичною мішенню для людей, яким не допомагають стандартні методи лікування достатньою мірою.
Препарат-кандидат уже випробовували на людях
Зазвичай після відкриття нової біологічної мішені науковцям потрібно багато років, щоб знайти відповідну речовину, перевірити її безпеку та оцінити ефективність. Однак у цьому випадку потенційний препарат уже існує.
Інгібітор CTSA раніше розробляли як можливий засіб для лікування серцевої недостатності. Хоча розробку зрештою припинили з комерційних або стратегічних міркувань, препарат встиг пройти першу фазу клінічних випробувань. На цьому етапі за участю людей оцінювали передусім його безпеку.
Попередні результати можуть спростити подальше вивчення препарату. Дослідники вважають, що він потенційно готовий до переходу на другу фазу клінічних випробувань, під час якої можна буде перевірити, чи здатен він ефективно знижувати рівень холестерину в пацієнтів.
Втім, поки що це лише перспектива. Ефективність інгібітора CTSA для лікування високого холестерину в людей не доведена, а результати експериментів на мишах не гарантують такого самого ефекту в клінічній практиці.
Якщо подальші випробування підтвердять припущення науковців, відкритий механізм може стати основою нового підходу до контролю холестерину. А вже наявний препарат-кандидат потенційно дозволить перевірити цю можливість швидше, ніж якби розробку довелося починати з нуля.