Дослідники з University of Texas Medical Branch (UTMB) з’ясували, як ключовий фермент ATR допомагає захищати ДНК від розривів під час копіювання пошкодженого генетичного матеріалу. Це відкриття може мати важливе значення для розробки нових протиракових препаратів.
Робота, профінансована National Institutes of Health і опублікована в журналі Genes & Development, пояснює, як ATR стабілізує механізм копіювання ДНК у момент, коли процес реплікації зупиняється через пошкодження, запобігаючи розривам хромосом.
Кожного разу, коли клітина ділиться, вона повинна точно скопіювати свою ДНК — довгу спіральну молекулу, що містить генетичну інформацію. Під час цього процесу подвійна спіраль розкручується, а мільярди «цеглинок» ДНК (A, T, C і G) копіюються та знову збираються в правильній послідовності. Однак природні фактори, зокрема ультрафіолетове випромінювання та внутрішній клітинний метаболізм, можуть пошкоджувати ці елементи. Коли система копіювання натрапляє на пошкоджену ділянку, процес зупиняється.
Науковці Юн-Хун Юн і Карті Селламутху, які працювали в лабораторіях Сатья Пракаша та Луїзи Пракаш, встановили, що ATR виконує роль своєрідного «утримувача» реплікаційного комплексу (replisome) у місці пошкодження. Це дозволяє іншому ферменту продовжити копіювання, використовуючи механізм обходу помилок, відомий як translesion synthesis (TLS).
За словами дослідника Сатья Пракаша, саме координація між ATR і TLS-полімеразами запобігає розривам хромосом — а саме такі розриви часто лежать в основі розвитку раку.
Експерименти на людських і мишачих клітинах показали, що при вимкненні ATR кількість розривів хромосом після впливу навіть малої дози ультрафіолету зростала приблизно у десять разів. Якщо ATR працював нормально, пошкодження виникали значно рідше.
Дослідники також простежили, що відбувається на молекулярному рівні під час зупинки реплікації. За наявності ATR копіювальний комплекс залишався стабільним, а TLS-полімераза «перестрибувала» пошкоджену ділянку і відновлювала процес. Без ATR система розпадалася, ДНК залишалася частково незахищеною, а клітина змушена була залучати резервні механізми, зокрема фермент PrimPol, який раніше вважали характерним переважно для ракових клітин.
Отримані результати допомагають краще зрозуміти, як клітини запобігають генетичним помилкам, і можуть вплинути на розробку нових стратегій лікування раку, спрямованих на контроль механізмів відновлення ДНК.