Дослідники виділили новий клас молекул з Aspergillus flavus.
Дослідники використали смертельний грибок (Aspergillus flavus) для створення потужного засобу для боротьби з раком. Ця подія особливо примітна, оскільки цей токсичний грибок для сільськогосподарських культур має похмурий історичний зв’язок. Грибок був пов’язаний із загадковими смертями серед археологічних груп, які розкопували стародавні гробниці. Наприклад, у 1922 році, як повідомляється, після відкриття гробниці царя Тутанхамона сталися незрозумілі смерті, що підживило чутки про «прокляття фараона».
Але пізніше було висунуто гіпотезу, що причиною міг бути сплячий грибок. Перенесемося в 1970-ті роки. Подібна трагедія розігралася в Польщі, де 10 вчених загинули протягом кількох тижнів після того, як вони проникли до гробниці Казимира IV. Винуватцем був Aspergillus flavus, сумнозвісний своєю токсичністю.
Навіть після тисячоліть спокою його жовті спори можуть спричинити серйозні легеневі інфекції, особливо небезпечні для людей з ослабленою імунною системою. Цей самий «мікробний лиходій» тепер є неочікуваним джерелом відкриття в боротьбі з раком. Дослідники з Пенсильванського університету під керівництвом професора Шеррі Гао успішно виділили новий клас молекул з Aspergillus flavus .
Ідентифікація сполук
Нова розробка, пов’язана з грибами, не зовсім дивна, оскільки гриби вже давно є безцінним джерелом лікарських сполук. Найвідомішим прикладом є, звичайно ж, пеніцилін, відкритий у 1928 році з цвілі Penicillium notatum. Він ефективно лікував бактеріальні інфекції, які колись були смертельними.
«Природа подарувала нам цю неймовірну аптеку. Розкрити її секрети — наша справа», — заявив Гао.
У цій новій розробці команда зосередилася на рідкісному класі молекул, які називаються RiPP – рибосомно синтезованими та посттрансляційно модифікованими пептидами. Ці молекули спочатку виробляються рибосомами (механізмом клітинного виробництва білків), а потім додатково модифікуються для посилення їхньої здатності боротися з раком. Хоча в бактеріях існують тисячі RiPP, у грибах було виявлено лише кілька. Як пояснює перший автор дослідження, Цюйюе Ні, їх очищення неймовірно складне.
«Синтез цих сполук є складним. Але саме це надає їм такої чудової біоактивності», – додав Ні.
Щоб розкрити секрети грибкових RiPP, дослідники розпочали хімічне полювання.
Вони просканували десяток штамів Aspergillus, порівнюючи їхні хімічні продукти з відомими будівельними блоками RiPP. Детективна робота привела команду безпосередньо до Aspergillus flavus.
Показує перспективність у клітинах лейкемії людини
За допомогою генетичного аналізу дослідницька група точно визначила джерело цих грибкових RiPP. І те, що вони виявили, було справді вражаючим: ніколи раніше не описаний клас молекул з унікальною структурою переплетених кілець. Дослідники назвали ці молекули асперигіміцинами.
Потенціал асперигіміцинів був очевидним одразу. При тестуванні на клітинах лейкемії людини, навіть без модифікації, два з чотирьох варіантів показали потужний ефект знищення раку .
Але справжній прорив відбувся з невеликою модифікацією.
Дослідники додали ліпідну, або жирову молекулу. Цей модифікований варіант відповідав ефективності цитарабіну та даунорубіцину, двох препаратів, схвалених FDA, які десятиліттями використовуються для лікування лейкемії.
Як додавання ліпіду посилило їхню ефективність?
Команда розшифрувала код, виявивши ключовий ген під назвою SLC46A3. Цей ген діє як шлюз, допомагаючи асперигіміцинам проникати в клітини лейкемії у великій кількості. Подальші експерименти показали, як працюють ці молекули: вони порушують процес поділу клітин.
«Ракові клітини діляться неконтрольовано. Ці сполуки блокують утворення мікротрубочок, які необхідні для поділу клітин», – сказав Гао .
Цікаво, що ці сполуки продемонстрували специфічність, майже не впливаючи на клітини раку молочної залози, печінки чи легень, або навіть на різні бактерії та грибки. Це свідчить про те, що їхній руйнівний вплив є специфічним для типу клітин, що є життєво важливою рисою для розробки нових ліків. Це відкриття відкриває нові горизонти в медицині. Дослідники вже виявили подібні генні кластери в інших грибах, натякаючи на скарбницю невідкритих грибкових RiPP.
«Хоча їх було знайдено лише кілька, майже всі вони мають сильну біоактивність. Це невивчений регіон з величезним потенціалом», – пояснив Ні.