Моделювання Cryo-EM та MD розкриває механізм, за допомогою якого потужний нейротоксин α-латротоксин утворює проникні для кальцію пори мембрани. Павук чорна вдова є одним із найстрашніших видів павуків. Його отрута – це коктейль із семи різних токсинів, які атакують нервову систему. Ці так звані латротоксини спеціально паралізують комах і ракоподібних. Однак один із цих токсинів, α-латротоксин, націлений на хребетних і є токсичним для людини. Він порушує передачу нервових сигналів, що призводить до його шкідливого впливу.
Як тільки α-латротоксин зв’язується зі специфічними рецепторами синапсів – контактів між нервовими клітинами або між нервовими клітинами та м’язами – іони кальцію неконтрольовано надходять у пресинаптичні мембрани сигнальних клітин. Це викликає вивільнення нейромедіаторів, викликаючи сильні м’язові скорочення та спазми.
Складність процесу
Незважаючи на уявну простоту цього процесу, за ним стоїть дуже складний механізм. Вчені з Університету Мюнстера (Німеччина) тепер розшифрували структуру α-латротоксину до та після введення мембрани з роздільною здатністю, близькою до атомної.
Щоб краще зрозуміти механізм надходження кальцію в пресинаптичну мембрану, експерти з Центру м’якої нанонауки при Університеті Мюнстера на чолі з професором Христосом Гацогіаннісом (Інститут медичної фізики та біофізики) та професором Андреасом Хойером (Інститут фізичної хімії)), використовували високоефективну кріоелектронну мікроскопію (кріо-ЕМ) і комп’ютерне моделювання молекулярної динаміки (МД).
Трансформація токсину
Вони показали, що токсин зазнає дивовижної трансформації, коли він зв’язується з рецептором. Частина токсичної молекули утворює ніжку, яка проникає в клітинну мембрану, як шприц. Як особливість ця ніжка утворює невелику пору в мембрані, яка функціонує як кальцієвий канал. MD моделювання показало, що іони кальцію можуть надходити в клітину через селективні ворота, розташовані збоку безпосередньо над порою.
Завдяки цим результатам дослідники тепер краще розуміють, як працює α-латротоксин. «Токсин дуже складним чином імітує функцію кальцієвих каналів пресинаптичної мембрани», — пояснює Христос Гацогіанніс. «Тому він з усіх боків відрізняється від усіх раніше відомих токсинів». Нові відкриття відкривають широкий спектр потенційних застосувань; Латротоксини мають значний біотехнологічний потенціал, включаючи розробку вдосконалених антидотів, лікування паралічу та нових біопестицидів.
Результати дослідження щойно опубліковані в журналі Nature Communications. У попередній роботі дослідницька група під керівництвом Крістоса Гацогіаніса вже розшифрувала структуру специфічних для комах латротоксинів в отруті павука-чорної вдови перед введенням у мембрану.