Ендогенні ретровіруси сприяють розвитку раку, а їх придушення може зробити лікування більш ефективним, пропонуючи нову мішень для терапії раку.
У геномі людини, серед 20 000 генів, які слугують будівельним матеріалом для життя, заховані фрагменти ДНК, залишені вірусами, що інфікували предків приматів десятки мільйонів років тому. Ці стародавні “автостопники”, відомі як ендогенні ретровіруси, довгий час вважалися інертною або “сміттєвою” ДНК, позбавленою будь-якої здатності завдавати шкоди.
Вплив давніх вірусів на сучасне здоров’я
У дослідженні, нещодавно опублікованому в журналі Science Advances, вчені з Університету Боулдера виявили, що коли ендогенні віруси пробуджуються, вони можуть відігравати вирішальну роль у допомозі раку виживати і процвітати. Дослідження також припускає, що пригнічення певних ендогенних ретровірусів може підвищити ефективність лікування раку.
“Наше дослідження показує, що на сучасні захворювання можуть суттєво впливати ці давні вірусні інфекції, на які донедавна мало хто з дослідників звертав увагу”, – сказав старший автор Едвард Чуонг, доцент кафедри молекулярної, клітинної біології та біології розвитку в Інституті біологічних кордонів Канадського університету (CU BioFrontiers Institute).
Генетичні скам’янілості та їхня роль в еволюції
Дослідження показують, що приблизно 8% людського геному складають ендогенні ретровіруси, які проникли в клітини наших еволюційних предків, змушуючи своїх господарів копіювати і переносити їхній генетичний матеріал. З часом вони проникли в сперматозоїди, яйцеклітини та ембріони, запікаючи їхню ДНК, наче викопний запис, для наступних поколінь – і формуючи еволюцію на цьому шляху.
Хоча вони більше не можуть виробляти функціональні віруси, дослідження Чуонга показало, що ендогенні ретровіруси можуть діяти як “перемикачі”, які вмикають сусідні гени. Деякі з них сприяли розвитку плаценти, що є важливою віхою в еволюції людини, а також нашій імунній відповіді на сучасні віруси, такі як COVID.
“Існує багато досліджень, які показують, що ці ендогенні ретровіруси можуть бути одомашнені для нашого блага, але не так багато, які показують, як вони можуть нам зашкодити”, – сказав він.
Дослідження зв’язку між ендогенними ретровірусами та раком
Щоб дослідити їхню роль у виникненні раку, Чуонг та науковий співробітник його лабораторії Атма Іванчевич проаналізували геномні дані 21 типу раку людини з загальнодоступних наборів даних.
Вони виявили, що специфічна лінія ендогенного ретровірусу, відома як LTR10, яка інфікувала деяких приматів близько 30 мільйонів років тому, показала напрочуд високий рівень активності в декількох типах раку, включаючи рак легенів і товстої кишки. Подальший аналіз пухлин десятків пацієнтів з колоректальним раком показав, що LTR10 був активний приблизно у третині з них.
Коли команда використала інструмент редагування генів CRISPR, щоб вирізати або заглушити послідовності, де він був присутній, вони виявили, що критичні гени, які, як відомо, сприяють розвитку і росту раку, також стали неактивними.
“Ми побачили, що коли ви замовчуєте цей ретровірус в ракових клітинах, він вимикає експресію сусідніх генів”, – сказав Іванчевич.
Ендогенні ретровіруси та лікування раку: Нова межа
Експерименти на мишах дали схожі результати: Коли з пухлинних клітин видалили “вимикач” LTR10, ключові гени, що сприяють розвитку раку, в тому числі XRCC4, також вимкнулися, і лікування, спрямоване на зменшення пухлин, працювало краще.
“Ми знаємо, що ракові клітини експресують багато генів, які не повинні бути ввімкнені, але ніхто не знає, що саме їх вмикає, – каже Чуонг. “Виявляється, що багато перемикачів, які їх вмикають, походять від цих древніх вірусів”.
Зокрема, ендогенний ретровірус, який вони вивчали, схоже, вмикає гени в так званому MAP-кіназному шляху, відомому клітинному шляху, який зазнає негативних змін у багатьох видах раку. Існуючі ліки, відомі як інгібітори MAP-кінази, ймовірно, частково діють, відключаючи ендогенний ретровірусний перемикач, як припускають автори дослідження.
Автори відзначають, що лише одне сімейство ретровірусів регулює цілих 70 генів, пов’язаних з раком, на цьому шляху. Різні лінії, ймовірно, впливають на різні шляхи, які сприяють розвитку різних видів раку.
Чуонг підозрює, що з віком у людей руйнується геномний захист, що дозволяє давнім вірусам прокидатися і сприяти виникненню інших проблем зі здоров’ям.
“Походження того, як хвороби проявляються в клітині, завжди було загадкою, – каже Чуонг. “Ендогенні ретровіруси – це не вся історія, але вони можуть бути значною її частиною”.